藥理學藥動學

關于藥理學藥動學藥物的體內過程

從藥物進入機體至排出體外的過程稱藥物的體內過程，也稱人體對藥物的處置（disposition）過程。它包括藥物在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄。

第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物通過生物膜的轉運

細胞膜主要由脂類（磷脂、膽固醇與糖脂）和蛋白質組成。大多數(shù)極性（離子化程度較強）藥物難于通過脂質雙層，而脂溶性藥物可以通透。小分子藥物可從膜孔透過膜。藥物通過生物膜的能力主要決定于藥物的脂溶性、解離度及分子量，其轉運機制可分為被動轉運和載體轉運兩大類。第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天被動轉運

被動轉運又名“下山”或順流轉運，它是指藥物依賴于膜兩側的濃度差從高濃度一側通過物理擴散過程經(jīng)生物膜向低濃度一側的轉運過程。該過程不消耗細胞能量、無飽和現(xiàn)象、不被其他轉運物質所抑制。

1.濾過

2.簡單擴散第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天離子障的原理

非離子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受pKa值及所在溶液的pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天pKa值概念的應用

在生理情況下細胞內液pH為7.0，細胞外液及血漿為7.4。由于弱酸性藥物在細胞外液解離型藥物多，不易進入細胞內，因此，它們在細胞外液的濃度高于細胞內液。提升血液pH值可使弱酸性藥物向細胞外轉運，降低血液pH值則使其向細胞內濃集。在臨床上給予碳酸氫鈉使血及尿液堿化能促進巴比妥類弱酸由腦細胞向血漿轉運，并促進它從尿排出，因而可以解救巴比妥類藥物的中毒。第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天載體轉運

---是指細胞膜上的載體與藥物結合，并載運它到膜另一側的過程。

主動轉運：又稱“上山”或逆流轉運。特點是：①逆濃度梯度或逆電化學梯度透過細胞膜②細胞膜的載體對藥物有特異的選擇性③消耗細胞能量④以同一載體轉運的兩種化合物可出現(xiàn)競爭性抑制⑤轉運速度有最高限度。易化擴散：不能逆濃度梯度移動，也不耗能。第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

吸收（

absorption）

--指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)

的過程

從口腔吸收片劑舌下（sublingual）給藥從胃腸道吸收口服（peros）：(1)從胃吸收(2)從小腸吸收(3)從直腸吸收第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天影響藥物從消化道內吸收的主要因素

1.物理化學因素

2.生物學因素(1)胃腸pH，(2)胃排空速度和腸蠕動，(3)胃腸食物及其他內容物3.首關效應（first-passeffect），又稱首關消除或首關代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進入肝臟時被其中的酶所代謝致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天消化道外吸收

1.從注射部位吸收靜脈注射（intravenousinjection，iv），靜脈滴注（intravenousinfusion），皮下注射（subcutenousinjection，sc），肌內注射（intramuscularinjection，im）。2.從皮膚黏膜吸收促皮吸收劑如氮酮（azone）3.從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收氣體、揮發(fā)性液體藥物（如吸入麻醉藥）或分散在空氣中的固體藥物（如氣霧劑）經(jīng)吸入后，可從肺泡迅速吸收。第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天分布

分布（distribution）是指吸收入血的藥物隨血流轉運至組織器官的過程藥物的分布速率主要取決于藥物的理化性質、各器官組織的血流量與對藥物的通透性以及藥物在組織與血漿的分配比。第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物在血液中的分布

1.與血細胞結合

2.與血漿蛋白結合成為結合型藥物（bounddrug），血漿白蛋白是最重要的結合蛋白。藥物與血漿蛋白結合是可逆的，游離型藥物與結合型藥物經(jīng)常處在平衡狀態(tài)之中。第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物與血漿蛋白結合能限制藥物經(jīng)生物膜的轉運

結合型藥物不能透入腦脊液結合型藥物常失去藥理活性在血漿蛋白結合部位上，藥物與藥物或與內源性化合物之間能互相競爭第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物在血液與組織間的分布

1.體液pH2.器官血流量與膜的通透性3.組織細胞結合4.體內屏障血腦屏障（blood-brainbarrier）胎盤屏障（placentalbarrier）注：所有藥物都可進入胎盤循環(huán)，只是滯后一些。故孕婦用藥須特別謹慎。第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物轉化

（biotransformation）

又稱代謝或藥物轉化，是指藥物在體內發(fā)生的化學結構改變。轉化后的藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物轉化的部位及其催化酶

生物轉化的主要部位是肝臟。生物轉化由肝微粒體細胞色素P450酶系（簡稱“肝藥酶”）及非微粒體酶系催化。第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天肝藥酶

細胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系----是一個基因超家族（superfamily）第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物轉化的差異性及其影響因素

1.遺傳因素生物轉化因遺傳多態(tài)性所致差異2.環(huán)境因素

(1)酶的誘導：某些化學物質能提高肝微粒體藥物代謝酶的活性，增加自身或其他藥物的代謝速率。苯巴比妥是典型的酶誘導劑。(2)酶的抑制：某些化學物質能抑制肝微粒體藥物代謝酶的活性，減慢其他藥物的代謝速率。紅霉素是酶抑制劑。3.生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)生物轉化有明顯的種屬差異、種族差異和個體差異4.病理因素

第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

排泄（excretion）

---是指體內藥物或其代謝物排出體外的過程，它與生物轉化統(tǒng)稱為藥物消除（elimination）。

第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天排泄途徑（一）腎臟排泄

（二）膽汁排泄由膽汁排入十二指腸的藥物可由小腸上皮吸收，并經(jīng)肝臟重新進入全身循環(huán)，這種小腸、肝臟、膽汁間的循環(huán)稱為腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）。

腸肝循環(huán)的臨床意義：視藥物的膽汁排出量而定。藥物從膽汁排出量多，腸肝循環(huán)能延長藥物的作用時間，如洋地黃毒苷。洋地黃毒苷中毒時，服用消膽胺可在腸道中與其結合，能切斷腸肝循環(huán)而加速其排泄。（三）乳汁排泄

哺乳期慎用藥物（四）其他途徑排泄

第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天體內藥量變化的時間過程時量關系（time-concentrationrelationship）是指血漿藥物濃度（Ｃ）隨時間（t）的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。

第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物消除動力學

是指進入血中的藥物由于分布、生物轉化及排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過程。

第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天一級消除動力學（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時間內消除的藥量多。

dC/dt=－keC1=－keCke為消除速率常數(shù)第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天一級消除動力學的特點（1）定比消除

血中藥物消除速率與血中藥物濃度的一次方成正比。（2）半衰期恒定與血藥濃度高低無關。

t1/2=0.693/ke（3）停藥后約經(jīng)5個t1/2藥物從體內基本消除完了，按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時量曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天零級消除動力學（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除的藥量）進行消除，與血藥濃度無關。dC/dt=－k0C

=－k0

第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天零級消除動力學的特點（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它與初始血藥濃度（給藥量）有關，劑量越大，t1/2越長。t1/2=0.5C0/k0。（3）時量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積可以超比例增加。第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

房室是一個假想的空間，它的劃分主要取決于藥物在體內的轉運速率。

房室模型第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天一室模型

（one-compartmentmodel）

假定身體由一個房室組成。藥物進入全身循環(huán)后迅速分布到機體各部位，并瞬即達到動態(tài)平衡，血漿藥物濃度變化能成比例地定量反映組織內濃度變化。

第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天二室模型

（two-compartmentmodel）假定身體由兩個房室組成，分別稱中央室與周邊室。藥物首先進入中央室并在該室瞬間均勻地分布，而后才緩慢地分布到周邊室。一般認為，中央室包括血液、細胞外液以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等；周邊室則包括血流灌注比較貧乏的組織，如肌肉、皮膚、脂肪等。大多數(shù)藥物屬二室模型藥物。

第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天定義：是指藥物從某制劑吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。即血管外給藥后能被吸收進入體循環(huán)的分數(shù)或百分數(shù)。意義：是評價藥物制劑質量的重要指標。

分類：可區(qū)分為絕對生物利用度（“absolute”bioavailability）與相對生物利用度（“relative”bioavailability）。生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天絕對生物利用度

定義：靜脈注射藥物的生物利用度是100%，如果把靜脈注射與血管外途徑給藥時的AUC值進行比較所得，以評價同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度。

公式：F=AUC（血管外給藥）/AUC

（血管內給藥）×100％第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天相對生物利用度

定義：在同一給藥途徑下對不同制劑進行比較，以評價不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收情況是否相近或等同。

公式：

F=AUC（受試制劑）/AUC

（標準制劑）×100％第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天表觀分布容積

（apparentvolumeofdistribution,Vd）定義：指體內藥物總量待平衡后，按測得的血漿藥物濃度計算所需的體液總容積。Vd可用L/kg體重表示。公式：Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度意義：Vd是一個假想的容積，它不代表體內具體的生理性容積。從Vd可以反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度。Vd越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短；Vd越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長。

第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天Vd≈5L

表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L

表示藥物分布于全身體液Vd>40L

表示藥物分布于組織器官Vd>100L

表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥代動力學參數(shù)的計算及意義

半衰期(half-life,

t1/2）通常是指血漿消除半衰期，它是指藥物在體內分布達到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時間，是表述藥物在體內消除快慢的重要參數(shù)。第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天多次給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度或穩(wěn)態(tài)濃度（steady-state

concentration,Css），也稱坪水平（plateaulevel）第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天CssRECLCLRADm/τΚeVdCLDm/τ1.44Dm·t1/2Vd/τ＝＝＝＝＝式中RE為消除速度，RA為給藥速度，