缺血性卒中的溶栓治療

關(guān)于缺血性卒中的溶栓治療

中國腦卒中的流行現(xiàn)狀

發(fā)病率:120～180/10萬人口每年新發(fā)病例:>200萬死亡率:80～130/10萬人每年死亡病例:>150萬患病率:400～700/10萬人口全國腦卒中患者:600～700萬第2頁,共62頁，2024年2月25日，星期天缺血性卒中治療現(xiàn)狀

靜脈溶栓動脈溶栓動靜脈聯(lián)合溶栓機械溶栓第3頁,共62頁，2024年2月25日，星期天溶栓治療的時間窗前循環(huán)中風(fēng)：靜脈內(nèi)溶栓的時間窗為3小時動脈內(nèi)溶栓的時間窗為6小時后循環(huán)中風(fēng)：靜脈或動脈的溶栓時間窗可達12小時第4頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

經(jīng)靜脈應(yīng)用鏈激酶卒中試驗時間窗4－6小時隨機應(yīng)用肝素、阿司匹林、鏈激酶澳大利亞鏈激酶試驗——失敗歐洲多中心卒中試驗——失敗意大利多中心卒中試驗——失敗第5頁,共62頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)靜脈應(yīng)用tPA卒中試驗時間窗3－6小時歐洲合作組急性卒中研究Ⅰ——失敗歐洲合作組急性卒中研究Ⅱ——失敗阿太普酶(Alteplase)——失敗急性卒中試驗第6頁,共62頁，2024年2月25日，星期天NINDStPA卒中試驗隨機、雙盲、安慰劑對照靜脈tPA0.9mg/kg超過60分鐘（最大90mg）治療時間窗

3小時治療患者人數(shù)

624人90天神經(jīng)功能改進

30％腦血流增加

5.8%

第7頁,共62頁，2024年2月25日，星期天多中心試驗ECASS入選620例急性腦卒中患者，使用基因重組性t-PA

1.1

mg/kg，最大量100

mg，時間窗為6小時以內(nèi)，平均用藥時間為發(fā)病后4小時。3個月后，治療組的致殘率明顯低于安慰劑組（P＜0.05），但近期治療效果與安慰劑組差異無顯著性。第8頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

阿昔單抗(Abciximab)急性卒中治療試驗3－6小時內(nèi)經(jīng)靜脈給以Reopro5小時內(nèi)給以Reopro可最大程度改善預(yù)后NIHSS<14的輕中度患者反應(yīng)最佳尚需進一步確證第9頁,共62頁，2024年2月25日，星期天靜脈用tPA是治療急性缺血性腦卒中的有效措施，但治療時間窗應(yīng)控制在發(fā)病3小時之內(nèi)，超過3小時則無效。在發(fā)病5小時之內(nèi)靜脈用ReoPro能明顯改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后。第10頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

靜脈rt-PA溶栓治療缺血性中風(fēng)方法：r-PA劑量為<0.95mg/kg試驗分為兩部分：第一部分：291個病人入組，分為兩對照組，檢測r-PA對中風(fēng)發(fā)作24小時的臨床影響第二部分：333個病人入組，采用全球統(tǒng)計檢測來評估三個月后的臨床療效第11頁,共62頁，2024年2月25日，星期天靜脈rt-PA溶栓治療缺血性中風(fēng)結(jié)果：第一部分：r-PA治療組與安慰劑組之間24

小時神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善率并無明顯差別。第12頁,共62頁，2024年2月25日，星期天靜脈rt-PA溶栓治療缺血性中風(fēng)結(jié)果：第二部分：與安慰劑組相比，r-PA治療組在三個月時進行評估，30％的病人基本上無殘疾。第13頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

靜脈rt-PA溶栓治療缺血性中風(fēng)

結(jié)果：第14頁,共62頁，2024年2月25日，星期天rt-PA(312)

placebo(312)ICH6.4%0.6%死亡3個月內(nèi)P＜0.0010.3054(17%)64(21%)結(jié)果NIHSSmRSBarthalindex0.008＜0.0010.026344551212538

靜脈rt-PA溶栓治療缺血性中風(fēng)

第二部分第15頁,共62頁，2024年2月25日，星期天金納多組杏芎組

杏芎可提高血液中t-PA含量

第16頁,共62頁，2024年2月25日，星期天PROACTⅡ多中心、對照、盲法公開實驗：美國、加拿大43個中心，180個大腦中動脈近端急性腦梗死患者;單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑9mg動脈溶栓加肝素治療,肝素為對照組;結(jié)果與結(jié)論(P＜0.05)：實驗組對照組Ｐ再通率66％18％＜0.001溶栓后24h顱內(nèi)出血率10%2%0.0690天mRS≤2者40%25%0.04死亡率25%27%第17頁,共62頁，2024年2月25日，星期天ACAMCA第18頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

應(yīng)用TPA動脈溶栓.

患者TPA再通率Good死亡癥狀性顱內(nèi)出血

(case)(mg)(%)Outcome

409(3-14)9217(43%)5(12%)3(7%)

動脈栓塞

MCAICABAACA病例數(shù)

23(58%)11(28%)41(10%)1(2%)Outcome-good14(60%)3(27%)--**結(jié)論：大血管阻塞的急性腦缺血患者動脈內(nèi)應(yīng)用TPA有效。第23頁,共62頁，2024年2月25日，星期天靜脈與動脈溶栓治療比較靜脈適合遠端的較小的血管再通率31％需要大劑量動脈適合大的血管阻塞再通率70％

第24頁,共62頁，2024年2月25日，星期天超選擇動脈內(nèi)溶栓適合于血管主干堵塞，治療時間窗在發(fā)病6小時內(nèi)，再通率達70％。相比之下，靜脈溶栓更適合于小血管堵塞，再通率為31％。第25頁,共62頁，2024年2月25日，星期天靜脈溶栓和動脈溶栓相結(jié)合80例急性腦梗死患者起病3h內(nèi)靜脈溶栓治療rt～PA0.6mg/kg,最大劑量60mg,30min,再以最大量22mg微導(dǎo)管動脈溶栓與NINDSrt～PA卒中實驗治療組(P1)和對照組(P2)比較結(jié)論與結(jié)果:第26頁,共62頁，2024年2月25日，星期天TheIMSstudyinvestigators研究結(jié)果：本組NINDS治療組NINDS對照組P1xP23月死亡率36h癥狀性顱內(nèi)出血率36h非癥狀性顱內(nèi)出血率36h嚴重出血率90dMrs≤2分90dNIHSS≤2分16%21%24%0.330.176.3%6.6%1.0%0.910.01843%6.0%5.7%≤0.001≤0.00130%1%0.5%0.580.00543%39%28%OR=1.25OR=2.1831%33%20%OR=1.08OR=2.11JVIR,2002,13:769-774第27頁,共62頁，2024年2月25日，星期天動脈UK溶栓聯(lián)合或不聯(lián)用

IVAbciximab1、兩組基本情況無差異；2、Abciximab是一種糖蛋白IIb/IIIa

拮抗劑;首次0.25mg/kg，然后0.125ug/kg/分維持；3、聯(lián)合用藥組明顯增強再通率，明顯改善神經(jīng)功能。

第28頁,共62頁，2024年2月25日，星期天動脈UK溶栓聯(lián)合或不聯(lián)用

IVAbciximab例數(shù)Urokinase再通出血死亡mRS康復(fù)

(IU)≤2

(at3mons)U+A10418,0009(90%)3(30%)2(20%)8(80%)完全

U16828,1257(43.8%)4(25%)4(25%)8(50%)不完全P<0.005=0.037=1.0=.1=.2第29頁,共62頁，2024年2月25日，星期天心機梗塞溶栓[TIMI]分級：

0無灌注;I滲透性小灌注;II部分性灌注;III完全灌注。兩組血管再通率有明顯不同。第30頁,共62頁，2024年2月25日，星期天超選擇動脈溶栓和經(jīng)皮支架血管成形術(shù)比較70例急性大腦中動脈梗死患者進行同期對照實驗結(jié)論與結(jié)果:PTA34例動脈溶栓

36例P部分或完全再通率91.2%63.9%＜0.01總出血發(fā)生率29.4%36.1%0.14癥狀性顱內(nèi)出血率2.9%19.4%0.03mRS≤2分50%73.5%0.04Nakano等Stroke.2002,33(12):2872-2876第31頁,共62頁，2024年2月25日，星期天機械性干預(yù)激光血管成行術(shù)微彈簧圈導(dǎo)管血栓切除術(shù)超聲其他第32頁,共62頁，2024年2月25日，星期天機械裝置的應(yīng)用比溶栓制劑更迅速、有效和安全去除血栓，還和用于tPA及其同類藥受限者；與溶栓藥同用，加速溶栓過程；易去除大血管、易達到和近端的血塊，清除溶栓后進入遠段栓子。第33頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

經(jīng)國外7000例病例證實單純應(yīng)用支架治療狹窄與頸內(nèi)動脈剝脫術(shù)相比無明顯顯優(yōu)越性。保護傘與支架聯(lián)合應(yīng)用治療狹窄可使并發(fā)癥由6％降低至3％，不足是保護傘費用高，如果規(guī)范操作可使病人獲得安全有效治療。

第34頁,共62頁，2024年2月25日，星期天治療狹窄性疾病考慮以下二種方法聯(lián)合治療：顱內(nèi)外動脈吻合術(shù)和支架擴張術(shù)。如煙霧病的治療目前仍以顱內(nèi)外動脈吻合術(shù)治療為主。因局部斑塊造成的狹窄應(yīng)以內(nèi)膜剝脫術(shù)為主。第35頁,共62頁，2024年2月25日，星期天支架血管成形術(shù)治療腦動脈狹窄簡單、安全、有效術(shù)后需終生服用抗血小板藥物術(shù)后遠期再狹窄的發(fā)生率有待進一步隨訪第36頁,共62頁，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)治療技術(shù)突飛猛進，各種栓塞材料日新月異，血管內(nèi)神經(jīng)外科學(xué)，作為在神經(jīng)外科學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、微導(dǎo)管技術(shù)和基因科學(xué)等基礎(chǔ)上發(fā)展形成的前沿學(xué)科，愈發(fā)顯現(xiàn)出其蓬勃的生機和廣闊的前景。第37頁,共62頁，2024年2月25日，星期天Overviewofreviewedmechanicaldeviceinterventionsinstroke(TimeWindow)

MechanicalDeviceTimeWindowEPARlasersystem6-hanteriorcirculation;24-hposteriorcirculation.LaTISlaserdevice8-hanteriorcirculation;24-hposteriorcirculation.GooseneckMicrosnareVariesbycase.ConcentricThrombusRetriever8-hAngioJet6-hNeuronetEndovascularSnareConfidentialX-ciserPendingPercutaneousballoonangioplastyVariesbycaseEKOSUtrasoundThrombolyticInfusionCatheter3h2-MHzexternal,transcranialultrasonagraphy3h

第38頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

溶栓治療的嚴重并發(fā)癥—腦出血

溶栓治療導(dǎo)致顱內(nèi)出血的機制尚不清楚,可能與下列因素有關(guān)：

梗死后缺血致血管壁損傷,當血流再通后,紅細胞滲出,引起出血性梗死未被代謝清除的溶栓藥物的繼發(fā)性纖溶作用。肝素抗凝可加重出血傾向。第39頁,共62頁，2024年2月25日，星期天卒中后期血流屏障的通透性增加，致再灌注后出血

來自腦表面軟腦膜側(cè)支的出血第40頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素藥物劑量:t-PA>0.95

mg/kg;UKiv250,000～2,500,000U,IA1.8～12.0×105

U;高血壓:SB＞180

mmHgorDB＞100

mmHg;超過時間窗第41頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

第一次頭顱CT已經(jīng)顯示有水腫或占位效應(yīng)。 就診時卒中癥狀嚴重，NIHSS＞22分。年齡大于75歲。早期合并使用抗凝藥

第42頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－時間窗國內(nèi)外的意見基本一致，即溶栓應(yīng)于6小時內(nèi)開始。Levy等報道，6小時開始治療者出血發(fā)生率為25%，6～8小時開始治療者為53%。3～6小時內(nèi)應(yīng)用基因重組性t-PA，出血率＜10%。動、靜脈溶栓的出血率相似，但國內(nèi)報道的動脈溶栓出血率明顯低于靜脈溶栓。

第43頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－藥物劑量一般認為，t-PA＜0.95

mg/kg時并發(fā)嚴重PH的危險性較低，隨劑量增加出血率增加。鏈激酶靜脈用量為（1.5～15.0）×105

U，動脈用量(0.06～2.50)×105

U，尿激酶靜脈用量宜為25萬～250萬U（國內(nèi)），動脈用量（1.8～12.0）×105

U，超過上述劑量，腦出血的發(fā)生率就會明顯增加?？偠灾?，溶栓治療引起顱內(nèi)出血的發(fā)生率，使用t-PA高于尿激酶或鏈激酶。第44頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－合并用藥von

Kummer等在對32例缺血性卒中患者靜脈滴注t-PA溶栓的同時，靜脈注射肝素5

000

U，后維持活化的部分凝血酶原時間是正常的2倍，結(jié)果9例（28%）發(fā)生HI，3例（9%）伴大塊PH并死亡，其中2例尸檢證實為大腦中動脈主干閉塞致大面積腦梗死。t-PA

100

mg合用肝素并不明顯增加PH的發(fā)生率。第45頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－合并用藥歐洲急性中風(fēng)合作研究中心（ECASS）研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶動脈溶栓合并肝素可能提高溶通率，但也增加了出血的危險性，劑量越大出血越重。在心肌梗死溶栓后給予肝素預(yù)防再梗死，顱內(nèi)出血發(fā)生率較單用溶栓劑并無顯著增高。我們經(jīng)過臨床應(yīng)用、觀察，認為溶栓合并肝素對預(yù)防再梗死是必要和有效的，但應(yīng)控制在一定的劑量和時限。另據(jù)Levy等觀察，治療前是否應(yīng)用阿司匹林與顱內(nèi)出血無關(guān)。

第46頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－年齡對腦梗死的臨床研究表明，并未發(fā)現(xiàn)高齡（80～86歲）患者PH的發(fā)生率肯定增高，溶栓的方法和60歲以下患者相同，也就是說年齡并不影響治療方案和效果。第47頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－高血壓高血壓將增加出血的危險性，此點已基本達成共識，當收縮壓＞180

mmHg（1

mmHg=0.133

kPa）或舒張壓＞100

mmHg時，發(fā)生PH的機會將大大增加第48頁,共62頁，2024年2月25日，星期天腦出血的相關(guān)因素－其他

心源性腦梗死患者溶栓治療可能更易發(fā)生出血。另外，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）的升高可能與一些患者發(fā)生PH有關(guān)，但與低纖維蛋白原血癥的關(guān)系尚不明確，因此，對合并抗凝治療者應(yīng)密切觀察部分凝血酶原時間的變化。溶栓后使用甘露醇對改善腦水腫是有效的。有研究表明，治療前早期CT檢查已有低密度改變者，溶栓治療后出血的危險性將增加，所有擬行溶栓治療的患者宜先作頭CT檢查，除外腦出血，對已出現(xiàn)缺血性改變或有陳舊腦梗死灶者不宜溶栓治療。第49頁,共62頁，2024年2月25日，星期天溶栓治療的嚴重并發(fā)癥－

致命性再灌注損傷及腦水腫再灌注損傷也是溶栓治療的重要并發(fā)癥,是當前研究的又一熱點，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高而危及生命。第50頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

血管再通再灌注早期,腦組織氧利用低,而過氧化脂質(zhì)含量高,產(chǎn)生氧自由基,腦細胞損害加重,微血管通透性改變,細胞外鈣離子快速內(nèi)流,造成鈣超載,加重腦水腫。在治療方面,應(yīng)采取脫水降顱壓,應(yīng)用自由基清除劑、鈣拮抗劑等。第51頁,共62頁，2024年2月25日，星期天溶栓治療的嚴重并發(fā)癥－血管再閉塞

溶栓治療再通后，血管再閉塞的發(fā)生率為10%～20%,機制不十分清楚。由于腦梗死患者動脈內(nèi)膜損傷較重，在病變內(nèi)膜局部較易形成血栓而發(fā)生再閉塞。在預(yù)防再閉塞方面,動脈溶栓治療后,需要一定劑量的靜脈維持用藥,也可在24ｈ后合用肝素、阿司匹林,以鞏固溶栓療效。第52頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

在預(yù)防再閉塞方面,動脈溶栓治療后,需要一定劑量的靜脈維持用藥,也可在24ｈ后合用肝素、阿司匹林,以鞏固溶栓療效。第53頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

綜上所述,超早期溶栓治療是治療急性腦梗死最有效的方法,但其存在顱內(nèi)出血、再灌注損傷、再閉塞等并發(fā)癥不容忽視,必須嚴格掌握用藥適應(yīng)證、用藥劑量、用藥方法及合并用藥等情況,同時必須具備顱內(nèi)出血的搶救措施,完全征得患者家屬同意,才能充分發(fā)揮其治療作用,最大限度地減少其并發(fā)癥,更好地開展溶栓治療工作。第54頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

溶栓治療時的注意事項①將患者收到ICU或者卒中單元進行監(jiān)測。②定期進行神經(jīng)功能評估，在靜脈點滴溶栓藥物過程中1次/15min；隨后6h內(nèi)，1次/30min；此后1次/60min，直至24h。③患