《生物轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化》課件

FOODTOXICOLOGYTaoWu,AssociateProfessorDepartmentofFoodQualityandSafetyCollegeofFoodScienceandTechnologyFeb27,20111編輯pptFOODTOXICOLOGYTaoWu,Associa第二章-外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

2編輯ppt第二章-外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

2編輯ppt掌握毒物在體內(nèi)的來蹤去路吸收熟悉毒物在體內(nèi)的分布與貯存掌握生物轉(zhuǎn)化反應及意義PhaseI&PhaseIIEnzyme【目的要求】3編輯ppt掌握毒物在體內(nèi)的來蹤去路【目的要求】3編輯ppt第一節(jié)

基本概念4編輯ppt第一節(jié)

基本概念4編輯ppt1.毒物（TOXICANT/POISON）指在一定條件下，一定量的某一物質(zhì)，經(jīng)過一定的途徑進入機體后，在組織、器官、細胞內(nèi)發(fā)生化學或物理化學的作用，引起機體機能性或器質(zhì)性的病理改變，甚至造成死亡的化學物質(zhì)。毒物的分類（一）按毒物的用途及分布范圍分類

工業(yè)、環(huán)境、食品、農(nóng)用、日用品（二）按化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分類

芳香胺、鹵代碳氫化學物/氣體、液體、粉塵等（三）按毒性級別分類

劇毒、高毒、低毒（四）按毒作用的生理生化機制分類

巰基抑制劑、高鐵蛋白形成劑（五）按毒作用性質(zhì)和部位分類按毒作用主要部位肝毒物，腎毒物，神經(jīng)毒物按毒物生物學效應三致5編輯ppt1.毒物（TOXICANT/POISON）指在一定條件毒物-2Thedosemakesthepoison–Paracelsus食鹽水蛋白質(zhì)多糖毒素（toxin）特指由活的生物有機體產(chǎn)生的一類特殊物質(zhì)植物毒素動物毒素真菌毒素細菌毒素6編輯ppt毒物-2Thedosemakesthepoiso毒物進入機體后，引起相應的病理過程。急性:

一次或24H內(nèi)多次

亞急性:

小于或等于1個月

亞慢性:3個月左右

慢性:

大于6個月2.中毒(POISONING)7編輯ppt毒物進入機體后，引起相應的病理過程。急性:一次毒性：某種毒物對機體的損害能力。劑量：動物機體每公斤體重接觸毒物的量。表示單位為mg/kgBW.指給予機體的量或機體接觸的量接觸劑量（exposuredose）：又稱外劑量，指外源化學物與機體（如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng)）的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度一定時間的接觸吸收劑量（體內(nèi)）到達劑量（靶器官）3.毒性和劑量（DOSE)8編輯ppt毒性：某種毒物對機體的損害能力。3.毒性和劑量（DOSE4.毒作用，效應和反應

毒作用(toxiceffect):毒物對動物有機體產(chǎn)生的生物學損害作用。速發(fā)作用與遲發(fā)作用；局部作用于全身作用可逆作用于不可逆作用一般以毒物引進機體產(chǎn)生的生物學效應或反應來描述毒作用。表達和描述接觸一定劑量的毒物后所發(fā)生的生物學作用的強度和發(fā)生率的情況。9編輯ppt4.毒作用，效應和反應毒作用(toxiceffe效應（effect)：表示一定劑量外源化學物與機體接觸后所引起的生物學變化（計量資料）。

反應（RESPONSE)：指接觸一定化學物后，表現(xiàn)某種效應并達到一定強度的個體在群體中所占的比例。一般以百分率或比值表示（計數(shù)資料）。效應僅涉及個體，即一個人或動物；可以用一定計量單位來表示其強度

反應則涉及群體，如一組動物或一群人；其強度用百分率或比值表示，如反應率、死亡率10編輯ppt效應（effect)：表示一定劑量外源化學物與機體接觸后所引5.損害與非損害作用1.非損害作用2.損害作用機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴重的影響，壽命亦縮短；機體的功能容量或?qū)︻~外應激狀態(tài)的代償能力降低；機體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力下降；機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增加。損害作用與非損害作用的界定統(tǒng)計學方法11編輯ppt5.損害與非損害作用1.非損害作用11編輯ppt6.聯(lián)合毒性作用相加作用協(xié)同作用拮抗作用獨立作用加強作用12編輯ppt6.聯(lián)合毒性作用相加作用12編輯ppt指外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官毒作用的強弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場所7.靶器官（TARGETORGAN）13編輯ppt指外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官毒作用的強弱，主要取決于8.生物標志物（Biomarker）是指各種環(huán)境（化學的，物理的和生物學的）因子對生物機體作用引起的機體組織器官、細胞、亞細胞水平的生理、生化、免疫和遺傳等任何可測定觀測值的改變，也包括通過生物學屏障進入體內(nèi)的化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物的可監(jiān)測指標。暴露生物標志物效應生物標志物易感生物標志物14編輯ppt8.生物標志物（Biomarker）是指各種環(huán)境（化學的是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學作用的一些化學物質(zhì)，又稱為"外源生物活性物質(zhì)"9.

XENOBIOTICS-外源化學物15編輯ppt是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進入機體，在體10.生物轉(zhuǎn)運（BIOTRANSPORT）

指外源化學物主要依據(jù)物理學規(guī)律，本身不發(fā)生化學結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運進入血液、再轉(zhuǎn)運至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運到排泄器官離開機體的過程。16編輯ppt10.生物轉(zhuǎn)運（BIOTRANSPORT）指外源化學（biotransformation）：指外源化學物的代謝變化過程，即外源化學物在代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變的過程。11.生物轉(zhuǎn)化17編輯ppt（biotransformation）：指外源化學物的代謝變12.劑量-反應（效應）曲線劑量為橫坐標，反應或效應為縱坐標。直線型：隨著劑量的增加，反應的強度也隨著增強，并成正比例關(guān)系拋物線型：S型曲線–對稱型和非對稱型，低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應強度增高較為緩慢，劑量較高時，反應強度也隨之急速增加，但當劑量繼續(xù)增加時，反應強度增高又趨于緩慢曲線轉(zhuǎn)換18編輯ppt12.劑量-反應（效應）曲線劑量為橫坐標，反應或效應為縱坐絕對致死劑量（absolutelethaldose，LD100）是指化學物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。由于個體差異，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個體，故LDl00常有很大的波動性。13.致死劑量1.絕對致死劑量19編輯ppt絕對致死劑量（absolutelethaldos指化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量。低于此劑量即不能引起死亡。2.最小致死劑量（minimallethaldose，MLD或LD01）20編輯ppt指化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑（maximaltolerancedose，MTD或LD0）

LDO和LD100常作為急性毒性試驗中選擇劑量范圍的依據(jù)。3.最大耐受劑量化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。LD0也受個體差異的影響，存在很大的波動性。21編輯ppt（maximaltolerancedose，MTD或LD（medianlethaldose，LD50）4.半數(shù)致死劑量化學物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評價化學物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對不同化學物質(zhì)進行急性毒性分級的基礎標準22編輯ppt（medianlethaldose，LD50）4.半數(shù)致

LD50受多種因素影響。對于同一種化學物質(zhì)，不同種屬的動物敏感性不同。接觸途徑不同也可影響LD50的值。在表示LD50時，必須注明動物種屬、性別和接觸途徑。實驗室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實驗者操作技術(shù)的熟練程度等均可對LD50產(chǎn)生影響。23編輯pptLD50受多種因素影響。對于同一種化學物質(zhì)，不同種屬化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。最大無作用劑量也不能通過試驗獲得。只能確定未觀察到損害作用的劑量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）14.最大無作用劑量（maximalno-effectdose，ED0）24編輯ppt化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的（toxiceffectzone）15.毒作用帶表示化學物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶25編輯ppt（toxiceffectzone）15.毒作用帶半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值Zac＝LD50/Limac1.急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone，Zac）26編輯ppt半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值Zac＝LD50/Limac12.慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值Zch=Limac/Limch27編輯ppt2.慢性毒作用帶為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值Zch=Li安全限值即衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介質(zhì)中的化學、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分，是政府管理部門對人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評價改進措施和效果的準則，對于保護人民健康和保障環(huán)境質(zhì)量具有重要意義28編輯ppt安全限值即衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介質(zhì)中的化學允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝入該化學物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害，mg/(kgbw)1.每日容許攝入量（acceptabledailyintake，ADI）29編輯ppt允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學物質(zhì)的總量（maximumresiduallevel，MRL）2.最高容許殘留量允許在食物表面或內(nèi)部藥物殘留或化學物質(zhì)的最高含量。30編輯ppt（maximumresiduallevel，MRL）2.4.參考殘留限量3.暫行允許量5.無關(guān)農(nóng)藥殘留31編輯ppt4.參考殘留限量3.暫行允許量5.無關(guān)農(nóng)藥殘留31編輯pp環(huán)境介質(zhì)中化學物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。人群在終生接觸該劑量水平化學物質(zhì)的條件下，預期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度4.參考劑量（referencedose，RfD）32編輯ppt環(huán)境介質(zhì)中化學物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。人群在終在制定安全限值時，最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NOAEL?；瘜W物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的。這個縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)在選擇安全系數(shù)或不確定系數(shù)時要考慮多種因素33編輯ppt在制定安全限值時，最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NO

第二節(jié)吸收

（Absorption）34編輯ppt第二節(jié)吸收34編輯ppt外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]外源化學物在體內(nèi)的動態(tài)過程35編輯ppt外源[接觸]皮膚消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]Absorption（吸收）↓Distribution（分布）↓Metabolism（代謝）↓Excretion（排泄）36編輯pptAbsorption（吸收）36編輯ppt吸收（absorption）：是指外源化學物經(jīng)過各種途徑透過機體的生物膜進入血液的過程主要途徑：呼吸道

胃腸道皮膚THEPROCESSBYWHICHTOXICANTSCROSSBODYMEMBRANESANDENTERTHEBLOODSTREAMISCALLEDABSORPTION

37編輯ppt吸收（absorption）：是指外源化學物經(jīng)過各種途徑透過胃腸道吸收

胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑外源化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)38編輯ppt胃腸道吸收胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑38編輯ppt胃腸道的酸堿度外源化學的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)胃腸道的蠕動情況胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢影響胃腸道吸收因素39編輯ppt胃腸道的酸堿度影響胃腸道吸收因素39編輯pptFOODMICROSTRUCTUREAFFECTS

THEBIOAVAILABILITYOFSEVERALNUTRIENTS40編輯pptFOODMICROSTRUCTUREAFFECTS

TH毒物通過細胞膜的方式簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散濾過41編輯ppt毒物通過細胞膜的方式簡單擴散載體轉(zhuǎn)運濾過41編輯ppt簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散42編輯ppt簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運42編輯ppt1.簡單擴散（simplediffusion)化學物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴散，當兩側(cè)濃度達到動態(tài)平衡時，擴散即終止生物膜兩側(cè)濃度差叫濃度梯度或濃度差（一）被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）43編輯ppt1.簡單擴散（simplediffusion)化學物由生物（1）簡單擴散的特點順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學反應生物膜不具有主動性，是一個簡單的物理學過程（2）毒理學意義在一般情況下，大部分外源化學物是通過簡單擴散進行生物轉(zhuǎn)運44編輯ppt（1）簡單擴散的特點順濃度梯度，不需要消耗能量（2）毒理學意（3）影響簡單擴散的因素濃度梯度差外源化學物在脂質(zhì)中的溶解度脂水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度電離或離解狀態(tài)和體液中的pH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親合力45編輯ppt（3）影響簡單擴散的因素濃度梯度差45編輯ppt酸性物

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性物

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+46編輯ppt酸性物(Acidicdrug):HAH++外源化學物透過生物膜上親水性孔道的過程依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用2.濾過(filtration)47編輯ppt外源化學物透過生物膜上親水性孔道的過程依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓化學物分子量的大小:4nm孔道通過>200的分子;70nm孔道通過>60000分子水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)，可通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運過程（1）影響因素（2）毒理學意義48編輯ppt化學物分子量的大小:4nm孔道通過>200的分子;70nm孔外源化學物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程（二）主動轉(zhuǎn)運（(activetransport)主動轉(zhuǎn)運的特點

1、可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，消耗一定的代謝能量2、轉(zhuǎn)運過程需要載體參加49編輯ppt外源化學物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程（二）主動3、載體有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運即達到極限4、主動轉(zhuǎn)運有一定的選擇性5、競爭抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，又需要同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)時主動轉(zhuǎn)運的特點

50編輯ppt3、載體有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以不易溶于脂質(zhì)的化學物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程由于不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動，所以不消耗代謝能量由于利用載體，生物膜具有一定主動性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，故又屬于擴散性質(zhì)，也可稱為促進擴散4.易化擴散（FACILITATEDDIFFUSION）51編輯ppt不易溶于脂質(zhì)的化學物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程4胞飲和吞噬：液體或固體外源化學物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內(nèi)，達到轉(zhuǎn)運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用

胞吐作用：顆粒物由細胞內(nèi)運出細胞的過程，稱胞吞作用。膜動轉(zhuǎn)運也需要消耗能量。5.膜動轉(zhuǎn)運（cytosistransport）

52編輯ppt胞飲和吞噬：液體或固體外源化學物被伸出的生物膜包圍，然后將被生物膜對化學物轉(zhuǎn)運的影響:

阻留和屏障化學物對生物膜的影響:

結(jié)構(gòu)和功能53編輯ppt生物膜對化學物轉(zhuǎn)運的影響:53編輯ppt

第三節(jié)分布（distribution）54編輯ppt第三節(jié)分布54編輯分布（distribution）:

指外源化學物通過吸收進入血液或其它體液后，隨血液或淋巴液流動分散到全身各組織細胞的過程器官或組織的血流量和對外源化學物的親和力是影響外源化學物分布的最關(guān)鍵因素

一、外源化學物分布的毒理學意義毒物分布的特點：外源化學物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布55編輯ppt分布（distribution）:指外源化學物通過吸收進入

影響分布的主要因素1、化學物與血漿蛋白結(jié)合2、化學物與其他組織成分結(jié)合3、化學物在脂肪組織和骨骼中貯存沉積4、體內(nèi)各種屏障的影響56編輯ppt影響分布的主要因素1、化學物與血漿蛋白結(jié)合56編輯ppt

二、毒物在組織中的蓄積57編輯ppt二、毒物在組織中的蓄積57編輯ppt貯存庫（STORAGEDEPOT）：指進入血液的化學毒物在某些器官組織蓄積而濃度較高,如果化學毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫體內(nèi)的主要儲存庫:

(1)血漿蛋白儲存庫；(2)肝、腎貯存庫；(3)脂肪組織貯存庫及(4)骨骼組織貯存庫58編輯ppt貯存庫（STORAGEDEPOT）：指進入血液的化學毒物化學毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中的化學毒物的量可能成為一種游離型化學毒物的來源，具有潛在的危害59編輯ppt化學毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對急性中毒具有保護作用，可減血液中的分布外源化合物和血漿球蛋白可逆性結(jié)合結(jié)合態(tài)–游離態(tài)的相互轉(zhuǎn)變外源濃度低競爭性結(jié)合外源化合物與組織細胞的親和力大于血漿蛋白60編輯ppt血液中的分布外源化合物和血漿球蛋白可逆性結(jié)合60編輯ppt肝腎中分布肝腎和外源化合物的親和力較強重金屬的濃度超過血漿中的100-700倍61編輯ppt肝腎中分布肝腎和外源化合物的親和力較強61編輯ppt在脂肪組織中存儲脂溶性較高的外源化合物保護作用慢性中毒62編輯ppt在脂肪組織中存儲脂溶性較高的外源化合物62編輯ppt在骨骼中沉積重金屬和四環(huán)素等有機藥物釋放和體液pH值相關(guān)磷酸三鉛在酸性–高度水溶63編輯ppt在骨骼中沉積重金屬和四環(huán)素等有機藥物63編輯ppt體內(nèi)屏障某些外來化合物在組織器官中的分布過程，有可能與其理化性質(zhì)不符合屏障：組織或減緩組織中不需要的物質(zhì)或具有損害作用的外來化合物進入一定的組織。64編輯ppt體內(nèi)屏障某些外來化合物在組織器官中的分布過程，有可能與其理化血腦屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛細血管內(nèi)皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質(zhì)細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結(jié)構(gòu)。血腦屏障的重要性:

在于保障血液和腦組織之間的正常代謝物質(zhì)的交換，阻止非需要物質(zhì)的進入，從而維持腦的正常功能特殊的屏障65編輯ppt血腦屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛血腦屏障

(BLOOD-BRAINBARRIER,BBB)66編輯ppt血腦屏障

(BLOOD-BRAINBARRIER,BB血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成微弱未解離的脂溶性化合物和未于蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子化合物才可能透過新生兒67編輯ppt血腦屏障由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成微弱未解離的脂溶性化合胎盤屏障

68編輯ppt胎盤屏障

胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物和毒物通過胎盤的轉(zhuǎn)運方式主要是簡單擴散。大多數(shù)藥物和毒物均能進入胎兒！胎盤屏障（Placentalbarrier）69編輯ppt胎盤屏障（Placentalbarrier）69編輯pp至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。如致畸物可經(jīng)過胎盤引起胚胎畸形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤致癌作用。70編輯ppt至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。如致畸大部分外源化學物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，則通過主動轉(zhuǎn)運而進入胚胎血睪屏障（blood-testisbarrier）血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)血房水屏障(blood-aqueousbarrier)其他屏障71編輯ppt大部分外源化學物透過胎盤的機理是簡單擴散，而胚胎發(fā)育所必需的第四節(jié)排泄（excretion)72編輯ppt第四節(jié)排泄72編輯ppt排泄（excretion):

外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程生物半減期(biologicalhalftime):

簡寫為t1/2，指外源化學物減少一半的時間即濃度或數(shù)量減少一半的時間73編輯ppt排泄（excretion):外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外排泄的主要途徑

經(jīng)腎臟隨尿液排出經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸道隨同呼出氣體排出

74編輯ppt排泄的主要途徑經(jīng)腎臟隨尿液排出74編輯ppt主要排泄機理腎小球濾過腎小球簡單擴散腎小管主動轉(zhuǎn)運其中簡單擴散和主動轉(zhuǎn)運更為重要

一、經(jīng)腎臟隨尿液排泄

75編輯ppt主要排泄機理一、經(jīng)腎臟隨尿液排泄75編輯ppt二、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄

外源性化學物由肝實質(zhì)細胞進入膽汁而排泄外源性化學物從膽汁進入小腸后，可能有兩條去路：

1)直接排出體外

2)腸肝循環(huán)膽汁酸為兩性分子76編輯ppt二、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄外源性化學物由肝實質(zhì)細胞進入膽LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct肝腸循環(huán)77編輯pptLiverGutFecesexcretionPortal腸肝循環(huán)(ENTEROHEPATICCIRCULATION)

指部分外源化學物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學物又重新被吸收的過程毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物半減期延長、毒作用持續(xù)時間延長78編輯ppt腸肝循環(huán)(ENTEROHEPATICCIRCULATION其排泄速度與血/氣分配系數(shù)成反比，即血氣分配系數(shù)越大，排泄越慢與吸收速度相反三、經(jīng)肺隨呼出氣排泄79編輯ppt其排泄速度與血/氣分配系數(shù)成反比，即血氣分配系數(shù)越大，排泄越隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳汁等排出。四、其他排泄途徑乳汁排泄具有特殊毒理學意義----即一些方面由于嬰兒對毒物的敏感性遠高于成人；另一方面，嬰兒可通過母乳或牛奶的濃縮攝入高濃度毒物。如：有機氯殺蟲劑、乙醚、多氯聯(lián)苯類、咖啡堿和某些重金屬。80編輯ppt隨各種分泌物，如汗，唾液、淚水和乳汁等排出。四、其他排泄途徑81編輯ppt81編輯ppt生物轉(zhuǎn)運的毒理學意義1.吸收與毒性：進入體內(nèi)毒物的量吸收途徑吸收部位82編輯ppt生物轉(zhuǎn)運的毒理學意義1.吸收與毒性：82編輯ppt2.分布與毒性:器官組織中毒物的量毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官蓄積作用對急性中毒有保護作用，但又是慢性中毒的一個重要條件3.排泄與毒性:83編輯ppt2.分布與毒性:83編輯ppt

第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化(BiotransformationofToxicants)

84編輯ppt第五節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化84編輯ppt生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):

又稱代謝轉(zhuǎn)化，指外源化學物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶85編輯ppt生物轉(zhuǎn)化(biotransformation):又稱代謝

代謝位點:化學毒物代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等86編輯ppt代謝位點:化學毒物代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也首過消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物87編輯ppt首過消除代謝代謝糞作用部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上肝臟的首過作用（firstpasseffect）：指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學物首先進人肝臟、并可在肝臟中進行代謝轉(zhuǎn)化作用88編輯ppt肝臟的首過作用（firstpasseffect）：指經(jīng)胃代謝解毒（metabolicdetoxication)：----外源化學物經(jīng)生物學化使其毒性降低，易于排出體外的過程生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果代謝活化（metabolicactivation）：---外源化學物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應的過程89編輯ppt代謝解毒（metabolicdetoxication)：生代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)局具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負（有害）兩面性，掌握其正負兩重性，特別是負面作用對于了解中毒機制十分重要。90編輯ppt代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)局具有代謝解毒和代謝活化的正（有利）負（有害）兩第一階段：亦稱I相反應，包括氧化、還原和水解等反應。I相反應涉及暴露或引入一個功能基團

生物轉(zhuǎn)化反應分為兩種類型第二階段：亦稱II相反應，結(jié)合反應。大多數(shù)II相反應可導致外源化學物的水溶性顯著增加，且加速排泄91編輯ppt第一階段：亦稱I相反應，包括氧化、還原和水解等反應。I相反I相反應的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶I相反應類型92編輯pptI相反應的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原酯酶I相氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團轉(zhuǎn)移

(氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化93編輯ppt氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷微粒體含二、I相反應

（PHASEIBIOTRANSFORMATION）

(一）氧化作用微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶前列腺素生物合成過程中共氧化反應94編輯ppt二、I相反應

（PHASEIBIOTRANSFORMAT微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應微粒體混合功能氧化酶(micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO)，又稱微粒體單加氧酶系或細胞色素P-450酶系95編輯ppt微粒體混合功能氧化酶催化氧化反應95編輯ppt

基本組成血紅素蛋白類：cytP-450、cytb5均含有鐵卟啉的結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子功能黃素蛋白類：NADPH-cytP-450還原酶和NADH-cytb5還原酶，主要是傳遞電子并供電子磷脂類：促進上述兩類酶相互作用，具體功能是對膜上各蛋白酶起固定作用，促進底物的羥化反應或增強外源性化學物與cytp450的結(jié)合作用96編輯ppt基本組成血紅素蛋白類：cytP-450、cytbP-450催化的總反應為：

底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+

P-450的催化機制共分七步，詳見下圖P-450的催化反應過程97編輯pptP-450催化的總反應為：

98編輯ppt98編輯pptCYTP450催化下面幾類氧化反應

脂肪族或芳香族碳的羥基化雙鍵的環(huán)氧化作用雜原子（S-、N-、I-）氧化和N－羥基化雜原子（O-、S-、N-和Si-）脫烷基作用氧化基團的轉(zhuǎn)運酯的裂解脫氫作用99編輯pptCYTP450催化下面幾類氧化反應脂肪族或芳香族碳的羥基非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等100編輯ppt非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應肝組織胞液、血漿和線粒體前列腺素生物合成過程中共氧化反應在外源化學物的氧化反應中，除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應外，近年來又觀察到一種氧化反應，是在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化，稱為共氧化反應

101編輯ppt前列腺素生物合成過程中共氧化反應在外源化學物的氧化反應中，除親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaP細胞色素P-450環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)102編輯ppt親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene（二）還原反應還原反應類型：

硝基和偶氮還原羰基還原反應二硫化物、硫氧化物和N-氧化物還原醌還原脫鹵還原毒物在體內(nèi)可被還原酶催化還原，在哺乳動物組織還原反應不活躍，但在腸道細胞內(nèi)很活躍。103編輯ppt（二）還原反應還原反應類型：毒物在體內(nèi)可被還103編輯pp（三）水解作用許多外源化學物，例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在104編輯ppt（三）水解作用許多外源化學物，例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的酯酶和酰胺酶肽酶環(huán)氧水化酶水解反應是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式水解酶類型105編輯ppt酯酶和酰胺酶水解酶類型105編輯ppt

II相反應

（PHASEIIBIOTRANSFORMATION）結(jié)合反應(conjugation):進入機體