2019中考政治練習資料：第2篇透視天下縱橫專項3實施科教興國戰(zhàn)略增強自主創(chuàng)新能力

輔助生殖技術中的黃體支持輔助生殖技術中的黃體支持輔助生殖技術中的黃體支持血清中的孕酮水平2021/1/122輔助生殖技術中的黃體支持輔助生殖技術中的黃體支持輔助生殖技術1血清中的孕酮水平

排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml2021/1/122血清中的孕酮水平排卵前1ng/ml2021/1小黃體細胞（卵泡膜黃體細胞）

孕酮雄烯二酮睪酮大黃體細胞（顆粒黃體細胞）

孕酮雌激素2021/1/123小黃體細胞大黃體細胞2021/1/123

自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良黃體功能缺陷其它各種臨床問題高泌乳素血征高雄激素狀態(tài)消瘦精神壓力過度運動發(fā)生率約8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980

2021/1/124自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良2021/1ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降調作用嚴重干擾了黃體期孕酮產生的量和時間ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用取卵手術中大量顆粒黃體細胞的丟失，黃體細胞減少幾乎所有經促排、取卵的女性都存在黃體功能不足2021/1/125ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期較正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡

黃體生成因子

人絨毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小劑量雌激素

溶黃體因子前列腺素催產素大劑量雌激素2021/1/126正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個動態(tài)平衡黃體生Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”222021/1/127Scottetal.1991黃體-胎盤的“接力”222在刺激周期黃體期的孕酮水平

Macklonetal,20062021/1/128在刺激周期黃體期的孕酮水平MacklonetalCochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/129Cochrane:2011,ART&黃體支持202Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1210Cochrane:2011,ART&黃體支持2021黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑型2021/1/1211黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑針劑黃體酮注射的利弊經典、效果確切20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過敏需要護士或丈夫幫助注射5例報道：IVF后因注射黃體酮導致的急性嗜伊紅細胞型肺炎2021/1/1212針劑黃體酮注射的利弊經典、效果確切2021/1/1212陰道應用黃體酮無肝首過效應減少副反應子宮內膜中轉化，高效2021/1/1213陰道應用黃體酮無肝首過效應2021/1/1213陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時

陰道或肛門用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（8%)90mg，每天1次。微?；型苿?00mg，每天3次。2021/1/1214陰道用黃體酮對子宮的滲透使用后4小時Bullettiet肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00) Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17) DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.2021/1/1215肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskie陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.FertilSteril.2010.微?；疨，200-300mg/d黃體酮油劑，100mg/d2021/1/1216陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyeta肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內濃度達最高峰，可維持24小時肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血漿濃度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微?；S體酮后2-3小時血漿濃度最高微?；S體酮100mg200mg300mg最高血濃度17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期18.3±3.3小時16.8±2.3小時16.2±2.7小時2021/1/1217肌注和口服黃體酮的藥代動力學肌肉注射孕酮8小時血內濃度達最高對垂體不產生抑制，口服方便依從性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3個月左右?？梢院痛萍に睾?或HCG聯(lián)用；但是有數個報道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對的子宮內膜發(fā)育延遲。

(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)

地屈孕酮（達芙通）2021/1/1218對垂體不產生抑制，口服方便地屈孕酮（達芙通）2021/1/1口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮2021/1/1219口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮2021達芙通治療流產的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥2021/1/1220達芙通治療流產的機理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言-異達芙通治療流產的機理-母/胎界面免疫活性T輔助細胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根據分泌的細胞因子類型不同分為兩個亞群Thl/Th2：作用不同的細胞因子，調節(jié)人體的免疫平衡Th1:參與細胞介導免疫、巨噬細胞活化、NK細胞激活(TNF-α,IFN-γ,IL-2,IL-12)Th2:介導體液免疫反應(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)2021/1/1221達芙通治療流產的機理-母/胎界面免疫活性T輔助細胞（The達芙通治療流產的機理-成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長，導致流產、復發(fā)性流產發(fā)生Th2型細胞因子：抑制Thl型細胞因子介導的免疫應答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細胞因子是Th2型細胞因子，從Thl向Th2方向轉化2021/1/1222達芙通治療流產的機理-成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚

在復發(fā)性流產和IVF多次植入失敗的患者中Th1反應性增加23Kwak-Kimetal2003正常生育對照組n=21復發(fā)性自然流產n=26試管受精失敗但沒有反復自然流產的病史n=14Th1/Th2細胞因子比率2021/1/1223在復發(fā)性流產和IVF多次植入失敗的患者中23Kwak-Ki達芙通治療流產的機理

-PIBF是胚胎存活的關鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結合激活后產生早產和先兆流產孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護性因子2021/1/1224達芙通治療流產的機理

-PIBF是胚胎存活的關鍵PIBF（p達芙通治療流產的機理

-地屈孕酮誘導PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽性細胞(%)501225501000dose-dependent2021/1/1225達芙通治療流產的機理

-地屈孕酮誘導PIBF的作用Szeke達芙通治療流產的機理

-PIBF作用是胚胎存活的關鍵ProgesteroneInducedTh1toTh2shift+P-RPIBFIL-4IL-6IL-10Th1/Th2ImmunologicTolerance

2021/1/1226達芙通治療流產的機理

-PIBF作用是胚胎存活的關鍵Prog連接內分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normalpregnancy2021/1/1227連接內分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&達芙通治療流產的機理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內皮細胞衍生舒張因子”

(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管

子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止狀態(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)DHD—NO—增加胎兒-胎盤血流2021/1/1228達芙通治療流產的機理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO達芙通治療流產的機理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細胞因子(損傷性細胞因子)超過Th2細胞因子(保護性細胞因子)血管內凝血蛻膜血管截斷絨毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–812021/1/1229達芙通治療流產的機理

-Th1>Th2占優(yōu)勢血管炎達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產:100名孕婦均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達芙通40

mg/day，93例妊娠成功流產率7%阻止出血血管重建作用血腫部位血管再通(彩色多普勒超聲成像術)地屈孕酮可使流產率下降15.9%達芙通治療流產的機理

-治療絨毛膜下出血Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–812021/1/1230達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產:100名孕婦達芙通治療流Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給藥途徑比較2021/1/1231Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給藥途Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1232Cochrane:2011,ART&黃體支持202Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1233Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）2021/1/1234地屈孕酮/黃體酮凝膠/微粒化黃體酮比較

（2011，RCT，2021/1/12352021/1/1235地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）亞組分組方法age>37years,FSH>9–12IU/mL,densepelvicadhesions,distorteduterineshapeandsize,basalantralfollicularcountfewerthansix,bodymassindex(BMI)>25kg/m2,anddurationofinfertility>7years.ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome.Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores.Grade0(score0),gradeI(scores1–3),andgradeII(scores3–5)orrespondedtohighlyfavorable,unfavorable,andhighlyunfavorablecategories,respectively.2021/1/1236地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，2021/1/12372021/1/1237江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應用

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產率8.5%4.8%NS

2021/1/1238江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應用2新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流產率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心2021/1/1239新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應用

2008年1月-新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達芙通20mg安琪坦300mg+達芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4.030.0±3.9NS不孕年限4.6±3.14.3±3.1NSBMI21.8±2.622.1±2.5NSBasalFSH(U/L)7.5±2.17.4±2.1NS平均ET胚胎數1.8±0.41.8±0.4NS種植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期數17970

妊娠率(%)41.0%47.0%NS流產周期數104

流產率(%)5.6%5.7%NS江蘇省人民醫(yī)院生殖中心2021/1/1240新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應用

2010年5月-

有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更有效。每3天給2500U-5000U。

在自然周期的研究中，HCG黃體支持組的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007

人絨毛膜促性腺激素HCG2021/1/1241有的報告認為其效果不如黃體酮。但有的報告認為比黃體酮更有效Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1242Cochrane:2011,ART&黃體支持202孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04[0.65,1.68]孕酮versushCG：流產率

OR:1.14[0.27,4.74]孕酮versushCG：OHSS.

OR:0.45[0.26,0.79]孕酮優(yōu)孕酮versushCG：多胎妊娠率

OR:0.32[0.04,2.30]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1243孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04[雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同補充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期丟失。ET后14天E2低于100pg/L者，早期胎兒丟失率大于血E2高于100pg/L者。補充E2有明顯的改善。應用劑量可以在黃體期補充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9

2021/1/1244雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1245Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1246Cochrane:2011,ART&黃體支持202孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率

OR:1.00[0.77,1.31]孕酮versus孕酮+雌二醇：流產率

OR:0.99[0.69,1.43]孕酮versus孕酮+雌二醇：OHSSOR:0.14[0.01,2.21]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1247孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率OR:P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較（2011，RCT，F(xiàn)&S）Group1：2mgmicronizedE2,(Estrofem;NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone8%;MerckSerono)at90mg，QD，fromthedayofoocytepickup（E2+P）Group2：hCG1,500IU，IMontheETday,aswellas3and6daysafterthetransferalong+vaginalPgel，QD.（hCG+P）

Group3：onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup（P）ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy.2021/1/1248P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較（2011，R2021/1/12492021/1/12492021/1/12502021/1/12502021/1/12512021/1/12512021/1/12522021/1/1252IVF黃體支持的開始時間在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊娠率黃體支持開始于取卵后6天，比較取卵后3天，降低

24%的妊娠率黃體支持開始于取卵日還是移植日(D3)，其臨床指標無差異Sohnetal,1999Williamsetal,2001Baruffietal,20032021/1/1253IVF黃體支持的開始時間在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊娠率IVF黃體支持停止的時間Stovall等188個IVF和GIFT周期，在停經4周時測定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，則停止使用黃體酮，這些婦女的血清孕酮值會持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。其活產率高于持續(xù)黃體支持組。Stelling等評估了1322個HCG陽性的IVF和GIFT周期，其中1056個周期在HCG陽性后持續(xù)使用黃體酮，另外266個周期在HCG測定陽性后停止使用，兩者在生化妊娠率、臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、自然流產率、和異位妊娠率等方面無差異。Anderson等證實孕早期延長黃體酮支持的時間對流產率和分娩率無影響。在HCG陽性日停用黃體酮是安全的。2021/1/1254IVF黃體支持停止的時間Stovall等188個IVF和GCochrane:2011,ART&黃體支持2021/1/1255Cochran