芳香化酶抑制劑抗腫瘤藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)

芳香化酶抑制劑抗腫瘤藥物的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)芳香化酶是雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶。絕經(jīng)后女性雌激素合成主要是由外周組織中腎上腺內(nèi)的雄激素經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化而來。芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitors,AIs）通過作用于芳香化酶達(dá)到阻斷雌激素合成的目的。但是對于絕經(jīng)前的女性，卵巢是產(chǎn)生雌激素的主要器官，因此芳香化酶抑制劑不能完全阻斷卵巢產(chǎn)生的雌激素，因此芳香化酶抑制劑僅適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者。氨魯米特（Aminoglutethimide,AG）為第一代AIs，第二代的代表藥物為福美司坦（Formestane），第三代藥物有阿那曲唑（Anatrozole,Arimidex,瑞寧得），來曲唑（Letrozole,弗?。牢髅捞梗‥xemestane，阿諾新）等。第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特（aminoglutethimide,AG）又稱氨基導(dǎo)眠能，為第一代芳香化酶抑制劑。作為非特異性的芳香化酶抑制劑，可以同時(shí)抑制腎上腺的多種內(nèi)分泌功能，起到“藥物性腎上腺切除”作用。AG抑制腎上腺分泌腎上腺皮質(zhì)激素，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)Addison綜合征的臨床表現(xiàn)。因此在使用AG治療的同時(shí)需要同時(shí)使用腎上腺皮質(zhì)激素（氫化可的松）替代療法。因?yàn)锳G可增加肝臟對地塞米松的降解能力而不宜用地塞米松代替氫化可的松。AG治療除因抑制腎上腺分泌導(dǎo)致患者出現(xiàn)Addison綜合征的臨床表現(xiàn)外，還有其他更多的不良反應(yīng)，而其大于10%的患者不得不因毒副反應(yīng)停止治療。因其缺乏特異性、低效能和不良反應(yīng)多，臨床應(yīng)用受到限制?！具m應(yīng)證】1．絕經(jīng)后晚期乳腺癌，對骨轉(zhuǎn)移者療效較好。用于晚期乳腺癌的治療一般用藥劑量為250-500mg/d，2周后逐漸加量到500-1000mg/d。2．有類似腎上腺切除作用，也可用于治療睪丸切除后雌激素治療無效或者復(fù)發(fā)的前列腺癌患者和庫欣綜合征，與雌激素合用可提高療效?！咀⒁馐马?xiàng)】1．妊娠、哺乳期婦女及兒童禁用。2．用藥期間定期復(fù)查血象、電解質(zhì)。3．給藥期間同時(shí)給予補(bǔ)充適量的糖皮質(zhì)激素。第二代芳香化酶抑制劑福美司坦（Fomestane,蘭他隆，Lentaron）為第二代芳香化酶抑制劑，能夠高度特異性的與芳香化酶不可逆結(jié)合，這種抑制通常被稱為“自殺性抑制”。能夠延長抑制酶活性的時(shí)間，持續(xù)時(shí)間依賴于新酶的合成和抑制劑的存在時(shí)間。體外實(shí)驗(yàn)證明福美司坦抑制芳香化酶活性強(qiáng)于AG30倍，因?yàn)楦Ｃ浪咎怪蛔饔糜诜枷慊福瑢?xì)胞色素P450相關(guān)的酶無作用，因此不需同時(shí)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的替代治療。由于福美司坦明顯的不良反應(yīng)和需要長期注射的用法，限制其臨床應(yīng)用?！具m應(yīng)證】主要用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌。使用方法一般為深部肌肉注射，250mg/次，1次/2周?！咀⒁馐马?xiàng)】1．對福美司坦藥物過敏者禁用；絕經(jīng)前、哺乳期婦女禁用。2．血象和肝功能異常者慎用。3．妊娠婦女不宜使用；應(yīng)用福美司坦治療時(shí)應(yīng)定期檢查患者的外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、電解質(zhì)、血糖以及肝腎功能。第三代芳香化酶抑制劑第三代的芳香化酶抑制劑具有高效、低度、高選擇性的優(yōu)勢，又分為甾體類和非甾體類。前者通過與芳香化酶不可逆結(jié)合而抑制其功能，后者則通過競爭性抑制機(jī)制發(fā)揮作用。前者包括來曲唑（latrozole）和阿那曲唑，后者的代表性藥物為依西美坦。阿那曲唑與AG相比，能夠抑制芳香化酶活性95%以上，同時(shí)并不影響體內(nèi)ACTH和醛固酮水平。用法為1mg/次，1次/d。來曲唑的體內(nèi)活性較AG強(qiáng)150-250倍，體外活性較AG強(qiáng)10000倍，且未發(fā)現(xiàn)對腎上腺甾體類物質(zhì)的生成有顯著影響。使用方法為2.5mg/次，1次/d。依西美坦為芳香化酶的滅活劑，可以和內(nèi)源性配體競爭芳香化酶的活性位點(diǎn)，通過共價(jià)鍵結(jié)合，永久性地滅活芳香化酶。推薦用法為25mg口服，1次/d。【適應(yīng)證】用于激素受體陽性乳腺癌患者的輔助治療及晚期乳腺癌的治療，尤其是三苯氧胺治療失敗后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線用藥?！咀⒁馐马?xiàng)】1．用于絕經(jīng)后乳腺癌患者，用藥前需明確患者處于絕經(jīng)狀態(tài)。2．中重度肝腎功能損害患者慎用。3．由于降低了循環(huán)中雌激素的水平，故有可能導(dǎo)