中藥硬膠囊劑充填過程常見問題及解決方法

中藥硬膠囊劑充填過程常見問題及解決方法本文從中藥硬膠囊劑工藝角度、充填機設(shè)備角度探討了中藥膠囊劑充填過程常見問題及解決辦法。標(biāo)簽：裝量不穩(wěn)；膠囊殼上機率差；長膠囊；膠囊搗癟；膠囊插僻；空膠囊中藥硬膠囊劑是將一定量的藥材提取物加藥材細粉或輔料制成均勻的粉末或顆粒填充于空心膠囊中制成的或?qū)⑺幉姆勰┲苯臃盅b于空心膠囊中制成的制劑，具有生產(chǎn)方便、服用方便、攜帶方便、貯存方便、運輸方便等特點，在臨床上應(yīng)用廣泛［1］。充填是中蕖硬膠囊劑關(guān)鍵的生產(chǎn)工序，但在生產(chǎn)過程中常常因為工藝因素、設(shè)備因素、環(huán)境因素等造成裝量不穩(wěn)、膠囊殼上機率差、藥粉吸潮、長膠囊、癟膠囊、膠囊插僻、空膠囊等問題，嚴(yán)重影響了中藥硬膠囊劑的批量化生產(chǎn)，本文就以上問題展開探討。1裝量不穩(wěn)定的原因分析及解決辦法裝量的基本調(diào)試方法選擇合適的劑量盤［2］。圖1表示常用膠囊號(0#?4#)按粉柱體積確定計量盤厚度的參考值［2］。調(diào)整充填桿的充入深度［2］建議充填桿由第一至第五工位充入計量盤的深度分別為50%、30%、20%、10%、1%,見圖2。調(diào)整好裝藥凸輪的角度，可以解決”粘沖”現(xiàn)象［2］。對于粘性小、粒度大、流動性好藥粉可以通過選擇合適硬度的壓縮彈片解決不成型問題［2］。調(diào)試刮粉器的高度，可以得到精確的裝藥量，將刮粉器與計量盤間距(1?2mm)。設(shè)備原因?qū)е卵b量不穩(wěn)的原因分析及解決辦法計量盤尺寸公差、位置公差、精度、光潔度均影響膠囊的裝量；另外計量盤作6等分間歇回轉(zhuǎn)運動形成了6個工位，其中第一至五工位可以完成1?5次計量倉加料和粉柱夯實。根據(jù)物料成柱性能、可壓縮性、溶出度、裝量等因素，粉柱可以只需2?3個工位充填藥粉和夯實，也可能需要4?5次充填和夯實。由于GMP突出質(zhì)量指標(biāo)，要求裝量準(zhǔn)確、穩(wěn)定，因此第一工位等量充填夯實”粉柱底”極其重要，但計量盤由第六工位”月亮塊”轉(zhuǎn)出至第一工位，受”月亮塊”對藥粉運動的阻礙及藥粉流動性、料位的影響，可能導(dǎo)致第一工位的第一號計量倉質(zhì)量偏少，其他計量倉則依次增多，以致影響第二至五工位的充填量，這個問題值得探討［3］。充填機退轉(zhuǎn)臺中下模塊與計量盤六工位中充填工位充填桿不對中，藥粉不能完全進入下模塊，導(dǎo)致裝量偏低。通過調(diào)節(jié)對中可以解決。劑量盤與密封環(huán)的間隙不合理，間隙太大漏粉嚴(yán)重，裝量偏低，間隙太小劑量盤與密封環(huán)摩擦力增大機器抱死。可以根據(jù)藥粉流動性、粒度分布、粘性、進行調(diào)整，一般此間隙為0.05?0.1mm。充填機的運行速度過快或過慢，速度越快裝量越高，反之越低?？筛鶕?jù)藥粉裝量的變化情況適當(dāng)調(diào)整充填機速度。下料傳感器的位置過高或過低，影響盛粉環(huán)內(nèi)的藥粉高度過高或過低，從而導(dǎo)致裝量偏高或偏低。可根據(jù)藥粉裝量的變化情況適當(dāng)提高或降低傳感器高度解決。計量盤充填工位充填桿向下充填的深度不夠，導(dǎo)致部分藥粉不能完全進入下模塊的囊體內(nèi)，導(dǎo)致裝量偏低?？赏ㄟ^調(diào)整深度來解決。工藝原因分析及解決辦法藥粉流動性太大，從劑量盤的?？壮淙胂履K前損失，導(dǎo)致裝量不合格。解決辦法：①選擇合適的劑量盤，保證充填桿能夠壓到藥粉，然后觀察下模塊每個?？變?nèi)藥粉的量差異，可以通過減少或增加該模孔相對應(yīng)的1?5工位的一個或多個充填桿來控制它的裝量。②適當(dāng)提高生產(chǎn)速度。藥粉流動性太小，藥粉在盛粉環(huán)內(nèi)不能均勻的分散開或根本不流動，導(dǎo)致充填桿壓進劑量盤?？變?nèi)的藥粉量不均一，甚至劑量盤邊緣?？椎纳戏綗o藥粉可充填，從而導(dǎo)致裝量不合格。解決辦法：①選擇0.1%?0.5%的硬酯酸鎂或滑石粉等助流劑增加藥粉的流動性。②藥粉制粒提高流動性。藥粉吸潮吸濕性是物質(zhì)分子和水分子之間親和力的表現(xiàn)，水分子通過氣-液界面擴散進入藥物內(nèi)層所致。固體藥物制劑自身所含水分是影響其穩(wěn)定性的重要因素，因為水分是化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的媒介，水分含量越高，反應(yīng)越快。同時藥物的吸濕性也與環(huán)境相對濕度有關(guān)，環(huán)境相對濕度越大，藥物越容易吸潮［4］。中藥硬膠囊劑內(nèi)容物按加入原料種類可分為中藥浸膏、浸膏和生藥粉或中藥全粉末三種，而經(jīng)提取精制方法得到的中藥浸膏皆有不同程度的吸濕性［5］。藥粉易吸潮會導(dǎo)致在充填的過程中藥粉的流動性漸弱，從而導(dǎo)致膠囊裝量不穩(wěn)；影響裝量同時可能導(dǎo)致藥粉的水分不符合要求。解決辦法：選擇合適的提取純化方法[5]①水提醇沉法。②高速離心法。③膜分離之超濾技術(shù)。④大孔樹脂吸附分離技術(shù)。選擇合適的制粒方法[5]選擇合適的干燥方式[5]包衣技術(shù)的運用[5]選擇合適的輔料[5]改善充填間溫濕度降低房間的溫度和濕度，安裝除濕系統(tǒng)或除濕設(shè)備，對于易吸濕藥粉，房間濕度＜30%，溫度＜20℃將有效改善藥粉吸潮后變粘問題。加入抗粘劑一般在藥粉中加入0.5?1%的二氧化硅改善藥粉吸潮情況。藥粉的粒徑分布不均，存在大顆粒和細粉兩極分化、顆粒圓整性差導(dǎo)致充入模塊的藥粉堆密度不均勻，部分膠囊粒因充入藥粉堆密度較高而裝量過高，相反裝量過低，且裝量差異沒有規(guī)律性。解決辦法：①將藥粉再次標(biāo)準(zhǔn)篩整粒，使藥粉的粒徑均一、穩(wěn)定并符合充填的工藝要求。②選擇合適的制粒方法和精細的工藝參數(shù)來獲得粒徑均勻顆粒。藥粉的粒徑太小、堆密度太小，充填過程會產(chǎn)生少量膠囊裝量特別輕，原因為藥粉間孔隙小、充填時?？變?nèi)空氣無法通過藥粉間孔隙排出，只能通過藥粉與模孔的間隙排出，在排出過程因空氣壓力帶出部分藥粉，導(dǎo)致膠囊裝量偏低。解決辦法：①將充填機運行速度調(diào)慢，使藥粉的充填過程延長。②藥粉內(nèi)加入助流劑。③充填桿高度提到不壓藥粉的程度，僅通過調(diào)節(jié)刮粉器的高度來控制裝量。④改換計量盤。⑤對于堆密度雖然很小，但充填時顆粒并不外溢的顆粒，充填過程使用最大規(guī)格計量盤、充填桿下到最低位置，刮粉器提到最高位置，充填裝量仍達不到要求時，可以將刮粉器蓋板墊高，增加裝量。⑥通過濕法或桿法制粒提高藥粉的堆密度，從而使裝量。藥粉產(chǎn)生靜電藥粉產(chǎn)生靜電后吸附力強，在充填過程中藥粉因靜電吸附在?？變?nèi)，導(dǎo)致無規(guī)則流動，造成膠囊裝量不穩(wěn)定。解決辦法：①將藥粉加入0.1%?0.5%二氧化硅去除靜電就可有效解決。②增加房間濕度可以減少靜電產(chǎn)生。2膠囊殼上機率差關(guān)于膠囊殼上機率差孫紹桐［3］在全自動膠囊充填機充填質(zhì)量的影響因素分析中有理論上的概述，本文將從實際操作角度展開探討。膠囊殼上機率差可分為：掉帽、膠囊不入模塊、拔不開囊或膠囊體不完全拔入下模塊。掉帽拔囊的真空太大造成囊體快速被吸入下模塊而囊帽沒能及時跟隨囊體落入上模塊，導(dǎo)致囊帽掉落?？蓪⒄婵斩日{(diào)小解決。真空底座太高容易造成掉帽，由于真空底座太高，以致底座運行到最高位時將下模塊頂高，導(dǎo)致下模塊位移，上下模塊的對中發(fā)生偏離，囊體因摩擦力不能完全進入下模塊，囊冒也因此與上模塊間存在反向作用力，即將完成拔囊的瞬間，真空吸力突然消失，上模塊作用于囊冒的反作用力會將囊冒推出，從而產(chǎn)生掉冒，可通過調(diào)節(jié)真空底座的高度，使真空底座運行到最高位時剛好觸碰但不擠壓下模塊為最佳。膠囊不入模塊囊殼導(dǎo)槽的位置與上模塊不垂直會導(dǎo)致選送叉不能順利的將囊殼送入模塊，可通過調(diào)節(jié)垂直度解決。膠囊選送水平叉太靠前或太靠后都能導(dǎo)致膠囊殼不入?？?。膠囊選送叉的位置太高也會造成囊殼不入模塊。拔不開囊或膠囊體不完全進入下模塊。拔不開囊或膠囊體不完全進入下模塊一般是由于上下模塊的錯位、不平行、間隙過大或過小或拔囊真空過小導(dǎo)致，可通過調(diào)節(jié)模塊對中、平行、間隙、調(diào)節(jié)真空度解決。藥粉黏性太大會導(dǎo)致上、下模塊內(nèi)壁粘附藥粉，增大了囊體與下模塊之間的摩擦力導(dǎo)致拔囊無法有效進行。解決辦法：①在十工位區(qū)域加大十工位處清潔模塊的壓縮空氣力度。②采取有效的降低藥粉粘性的辦法（本文在解決藥粉吸潮變粘問題中已經(jīng)探討）。3合囊問題扣合過程中產(chǎn)生膠囊插僻膠囊插僻主要是由上下模塊不對中；藥粉粒徑太大；沖入下模塊中的藥粉太滿等原因?qū)е隆？赏ㄟ^調(diào)整上下模塊的對中；調(diào)整藥粉粒徑；制粒增加藥粉堆密度來解決。長膠囊或膠囊搗癟對膠囊的扣合的過程中如果扣合板下表面與合囊桿上表面之間的距離過大會導(dǎo)致膠囊鎖扣不緊、長膠囊出現(xiàn)，相反會產(chǎn)生膠囊搗癟現(xiàn)象?？赏ㄟ^空膠囊的合囊效果調(diào)整扣合板與合囊桿間距離，直到達到最佳扣合效果。因藥粉粘性過大部分藥粉粘附于下模塊的上表面，在上下模塊扣合過程中會將下模塊上多余的藥粉擠壓成塊狀，導(dǎo)致囊體囊冒扣合不嚴(yán)，影響扣合效果，出現(xiàn)長膠囊。解決辦法：①在十工位區(qū)域六工位剔廢處安裝特制毛刷，可以有效將下模塊表面多余的藥粉清除。②降低藥粉粘性。4空囊生產(chǎn)中出現(xiàn)空囊主要原因可能為：囊殼中有小膠囊、充填機踢廢功能異常、顆粒傳感器失靈。囊殼中有小膠囊，充填機的踢廢功能是無法剔除的，為保證空小膠囊不進入下道工序，可通過使用具有剔除功能的拋光機來完成空囊剔除。充填機踢廢功能異常，踢廢工位的吸口與模塊間距不合適或連接吸口的吸塵管路漏氧均會導(dǎo)致踢廢功能異常，只要生產(chǎn)前確認(rèn)，過程檢查即可解決。顆粒傳感器失靈導(dǎo)致藥粉不能及時分布進入計量盤，從而計量盤?？變?nèi)藥粉不足導(dǎo)致空囊的出現(xiàn)，生產(chǎn)過程只要隨時觀察計量盤內(nèi)物料確認(rèn)即可，出現(xiàn)異常應(yīng)及時維修。5結(jié)論中藥硬膠囊劑充填過程常見問題解決的途徑很多，無論從設(shè)備角度、工藝角度、還是生產(chǎn)環(huán)境角度都可以，也可以綜合考慮，但因藥品管理法有明確規(guī)定已經(jīng)上市銷售的藥品不得擅自更改工藝，所以一般出現(xiàn)問題最好先從設(shè)備調(diào)試、環(huán)境改善方面先去思考，如果不能有效解決再去考慮工藝調(diào)整實驗，調(diào)整后工藝要上報藥品管理部門審批，經(jīng)批準(zhǔn)后才能按新工藝組織生產(chǎn)，上市銷售。參考文獻：[1]張兆旺.中藥藥別學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：327.[2]張玲峻.膠囊充填機裝量差異的調(diào)整[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2007,28(3)：43-44.[3]孫紹桐，趙康浩.全自動膠囊充填機充填質(zhì)量的影響因素分析[J].中國藥