他汀類藥物安全性

他汀類藥物的安全性文獻(xiàn)閱讀報(bào)告1他汀類藥物的安全性文獻(xiàn)閱讀報(bào)告1使用數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI，PUBMED檢索詞：他汀類藥物,安全性,StatinSafety,Statins,diabetes,cognitivefunctioning檢索年限：2005年-2013年檢索文獻(xiàn)數(shù)目：65篇使用文獻(xiàn)數(shù)目：9篇2使用數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI，PUBMED2

概述

他汀類藥物，即3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。

國(guó)內(nèi)上市的他汀類產(chǎn)品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等。3概述目前，他汀類藥物用于臨床的主要藥理作用包括穩(wěn)定斑塊，延緩動(dòng)脈粥樣硬化程度，抗炎，保護(hù)神經(jīng)和抗血栓等，其中以心腦血管保護(hù)作用最為卓越。近年來(lái)大量的流行病學(xué)研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示了他汀類藥物對(duì)心血管疾病治療方面的益處，奠定了該類藥物在心血管治療的基礎(chǔ)。他汀類藥物已經(jīng)成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石，普遍應(yīng)用于心血管疾病的治療及預(yù)防。

概述4目前，他汀類藥物用于臨床的主要藥理作用包括穩(wěn)隨著他汀類藥物的臨床使用，其安全性已經(jīng)成為患者、醫(yī)生及臨床藥師共同關(guān)注的問(wèn)題，他汀類藥物的副作用曾經(jīng)嚴(yán)重限制了他汀類藥物的廣泛應(yīng)用。但他汀類藥物在各類人群的臨床應(yīng)用已近20年，大量證據(jù)表明長(zhǎng)期使用他汀類藥物總體上是安全的。

安全性5隨著他汀類藥物的臨床使用，其安全性已經(jīng)成為患

安全性認(rèn)知能力

新發(fā)糖尿病肌病他汀類藥物肝損害6安全性認(rèn)知能力新發(fā)糖尿病肌病他汀類藥物2012年2月，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)的官方網(wǎng)站發(fā)布了有關(guān)他汀類藥物說(shuō)明書需要修改的告示，刪除原有說(shuō)明中關(guān)于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶”的規(guī)定，推薦在計(jì)劃開始服用他汀類藥物前進(jìn)行肝轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)，此后只有當(dāng)臨床需要時(shí)才檢測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶。

FDA專家解釋，進(jìn)行此種修改的理由是，他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損害屬罕有發(fā)生[1]，常規(guī)進(jìn)行肝酶檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)和預(yù)防罕見的副反應(yīng)并無(wú)意義。

安全性1他汀類藥物與肝損害[1]ReubenA,KochDG,LeeWM,etal.Drug-inducedacuteliverfailure:resultsofaU.S.multicenter,prospectivestudy[J].Hepatology,2010,52(6):2065-2076.72012年2月，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)

安全性8安全性8

安全性9安全性9此外，美國(guó)國(guó)家安全工作組脂質(zhì)協(xié)會(huì)的專家小組，發(fā)表了關(guān)于肝臟病學(xué)家對(duì)他汀類藥物的安全性評(píng)估，也不提倡常規(guī)定期檢測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶

[2]，原因可能為他汀類藥物所致的不可逆性肝臟損害，很可能是由于患者對(duì)這類藥物的異質(zhì)性反應(yīng)所致。另外也無(wú)證據(jù)顯示，肝臟生化的監(jiān)測(cè)可以有效地發(fā)現(xiàn)由于他汀類藥物治療而導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的極少數(shù)病例。

安全性1他汀類藥物與肝損害[2]CohenDE,AnaniaFA,ChalasaniN.FortheNationalLipidAssociationStatinSafetyTaskForceLiverExpertPanel.Anassessmentofstatinsafetybyhepatologists[J].AmJCardiol,2006,97(8A):77C-81C.10此外，美國(guó)國(guó)家安全工作組脂質(zhì)協(xié)會(huì)的專家小組，

安全性11安全性11

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安全性14安全性14國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明[3]：他汀類藥物致乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性患者，應(yīng)用還原型谷胱甘肽預(yù)防可明顯減少肝損害的發(fā)生。

安全性1他汀類藥物與肝損害[3]王德華.還原型谷胱甘肽預(yù)防他汀類藥物致乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性患者肝損害的臨床觀察[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,19(8):1233,1234.15安全性1他汀類藥物與肝損害[3]王德華.還原型谷胱甘

安全性16安全性16

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安全性1他汀類藥物與肝損害根據(jù)中國(guó)目前調(diào)脂指南[4]，對(duì)肝功能異常的患者，仍應(yīng)慎用他汀類藥物，如需使用，則應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。[4]他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(shí)組.他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(shí).中國(guó)卒中雜志,2013,8,(7):565-575.18安全性1他汀類藥物與肝損害[4]他汀類藥物防治缺血性卒

他汀類藥物對(duì)于認(rèn)知方面的影響目前的文獻(xiàn)證據(jù)不一致，盡管一些研究表明他汀類藥物影響認(rèn)知功能，但國(guó)外一項(xiàng)老年人應(yīng)用他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能影響的調(diào)查結(jié)果顯示[5]，尚無(wú)證據(jù)表明他汀類藥物的應(yīng)用和記憶力減退或認(rèn)知障礙間存在因果關(guān)系。

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安全性他汀類藥物及認(rèn)知能力[5]Benito-LeonJ,LouisED,VegaS,etal.Statinsandcognitivefunctioningintheelderly:apopulation-basedstudy[J].JAlzheimersDis,2010,21:95-102.192安全性他汀類藥物及認(rèn)知能力[5]Benit

安全性20安全性202121另外，TrompetS,vanVlietP等人在進(jìn)行普伐他汀對(duì)老年人認(rèn)知功能的影響的研究中[6]，平均隨訪后段42個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在任何認(rèn)知域，普伐他汀治療組及安慰劑組相比(所有p>0.05)，沒有顯著差異，即使用他汀類藥物治療的老年人認(rèn)知下降及藥物治療無(wú)關(guān)。

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安全性他汀類藥物及認(rèn)知能力[6]TrompetS,vanVlietP,deCraenAJ,etal.Pravastatinandcognitivefunctionintheelderly.ResultsofthePROSPERstudy[J].JNeurol,2010,257(1):85-90.222安全性他汀類藥物及認(rèn)知能力[6]TrompetS,

安全性23安全性23

安全性24安全性24

安全性25安全性25SatarN,PreissD等人在2010年發(fā)表的一篇他汀類藥物和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)事件隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)[7]，他汀類治療能輕微增加糖尿病的發(fā)生，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)很低。對(duì)于合并心血管疾病的糖尿病患者，他汀類藥物治療臨床獲益無(wú)可爭(zhēng)議，在應(yīng)用該類藥物時(shí)尤其是老年患者人群，服藥期間仍然建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖變化。

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安全性他汀類藥物及糖尿病[7]SatarN,PreissD,MurrayHM,etal.Statinsandincidentdiabetes:acollaborativemeta-analysisofrandomisedstaintrials[J].Lancet,2010,375:735-742.26SatarN,PreissD等人在20

安全性27安全性27他汀類藥物還有一個(gè)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是可致肌病，肌病發(fā)生時(shí)間多為用藥2個(gè)月之內(nèi)（86.0％），但預(yù)后較好。臨床應(yīng)重視致肌病的危險(xiǎn)因素，可通過(guò)劑量調(diào)整，個(gè)體化給藥，定期監(jiān)測(cè)重點(diǎn)生化指標(biāo)等措施，以保證患者用藥的安全。

安全性4他汀類藥物與肌病[8]袁鵬,畢齊.他汀類藥致肌病的臨床特點(diǎn)研究[J].中國(guó)藥房,2012,23(26):2463,2464.28他汀類藥物還有一個(gè)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是可致肌病

安全性29安全性29

安全性30安全性30

安全性31安全性31

年齡不應(yīng)成為高齡老年人(>80歲)使用他汀類藥物的障礙，應(yīng)根據(jù)高齡老年人的心血管疾病的危險(xiǎn)分層，結(jié)合生理年齡、肝腎功能、伴隨疾病、合并用藥物情況等，充分衡量調(diào)脂治療的利弊，積極、穩(wěn)妥地選擇調(diào)脂藥物，以達(dá)到改善生活質(zhì)量、降低病死率和減少心腦血管事件的目的[9]。

安全性他汀類藥物及年齡[9]血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)組.血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志,2010,49(6):535-542.32年齡不應(yīng)成為高齡老年人(>80歲)使用他汀類藥

安全性33安全性33

提醒醫(yī)務(wù)人員和患者注意肝功能監(jiān)測(cè)，如果在此期間增加藥物的劑量應(yīng)該加測(cè)轉(zhuǎn)氨酶

如患者出現(xiàn)乏力、不適、黃疸、肝臟腫大及嗜睡等癥狀，并伴有血清直接膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，肝損害可能性大，應(yīng)立即停藥。

如患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高，輕度增高(＜3倍ULN)，無(wú)需停藥或減量;超過(guò)正常3倍以上，隨訪，重復(fù)檢測(cè);若半月內(nèi)連續(xù)2次大于3倍ULN，可減量或換用另一種他汀類藥物。

所有的他汀類藥物均依賴于膽道排泄，如果有肝衰竭或者膽道完全性梗阻的任何臨床表現(xiàn)時(shí)，他汀類藥均不能使用

藥學(xué)監(jiān)護(hù)他汀類肝損害34提醒醫(yī)務(wù)人員和患者注意肝功能監(jiān)測(cè)，如果在此期間增加藥

藥學(xué)監(jiān)護(hù)

應(yīng)十分注意高齡、多系統(tǒng)疾病、合用多種藥物、圍手術(shù)期、合用下類特殊的藥物或飲食、

劑量過(guò)大。

開始治療前檢測(cè)CK基礎(chǔ)值;治療中詢問(wèn)患者是否有肌肉不適、肌痛、無(wú)力、排褐色尿等癥狀。

如果患者報(bào)告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK并及治療前水平進(jìn)行對(duì)比。對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。

若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。對(duì)于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動(dòng)。一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10倍ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。他汀類及肌病35藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)十分注意高齡、多系統(tǒng)疾病、合用多種藥物、

及其他藥物并用時(shí)，首先應(yīng)考慮是否有不良的相互作用，尤其是臨床應(yīng)用劑量較高的情形下應(yīng)避免及已有文獻(xiàn)報(bào)道能抑制它們代謝的藥品合用。

若必須合用，則應(yīng)進(jìn)行有效監(jiān)護(hù)，定期監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶及CK水平，囑咐患者及時(shí)報(bào)告原因不明的肌肉疼痛或無(wú)力等癥狀。

藥學(xué)監(jiān)護(hù)他汀類合并用藥36及其他藥物并用時(shí)，首先應(yīng)考慮是否有不良的相互作用，尤其是臨

其他的用藥指導(dǎo)

他汀類藥物宜在晚間睡前服用，因?yàn)楦渭?xì)胞HMG-CoA還原酶在夜間活性增高，晚上服用可產(chǎn)生最大降脂效應(yīng)。阿托伐他汀及瑞蘇伐他汀因半衰期較長(zhǎng)可不受服藥時(shí)間限制。

片劑較其他劑型便于調(diào)整藥物治療劑量

膠囊劑對(duì)于昏迷或吞咽閑難的患者可進(jìn)行鼻飼給藥

緩釋劑型在應(yīng)用時(shí)應(yīng)避免破壞劑型，防止造成瞬時(shí)藥物濃度過(guò)高、藥物作用時(shí)間縮短或產(chǎn)生不良反應(yīng)。37其他的用藥指導(dǎo)37

小結(jié)他汀類藥物在臨床上有著廣泛的應(yīng)用機(jī)制，其心血管獲益遠(yuǎn)大于可能出現(xiàn)的少見不良反應(yīng)。但該類藥物的多效性使其逐漸向各個(gè)治療領(lǐng)域滲透，醫(yī)務(wù)工作者嘗試將他汀運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域的同時(shí)，就意味著將會(huì)出現(xiàn)更多的合并用藥，勢(shì)必會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，如何趨利避害，避免不可預(yù)料的風(fēng)險(xiǎn)，值得人們思考。因此，合理應(yīng)用他汀類藥物以提高其臨床使用的安全性及可靠性尤為重要。

38小結(jié)他汀類藥物在臨床上有著廣泛的應(yīng)用

參考文獻(xiàn)

[1]ReubenA,KochDG,LeeWM,etal.Drug-inducedacuteliverfailure:resultsofaU.S.multicenter,prospectivestudy[J].Hepatology,2010,52(6):2065-2076.[2]CohenDE,AnaniaFA,ChalasaniN.FortheNationalLipidAssociationStatinSafetyTaskForceLiverExpertPanel.Anassessmentofstatinsafetybyhepatologists[J].AmJCardiol,2006,97(8A):77C-81C.[3]王德華.還原型谷胱甘肽預(yù)防他汀類藥物致乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性患者肝損害的臨床觀察[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,19(8):1233,1234.[4]他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(shí)組.他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(shí)[J].中國(guó)卒中雜志,2013,8,(7):565-575.[5]Benito-Leo