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關(guān)于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥F解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs)為一類化學(xué)結(jié)構(gòu)各異,具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用,同時(shí)還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。
解熱鎮(zhèn)痛藥概述第2頁,共57頁,2024年2月25日,星期天藥物發(fā)展簡(jiǎn)史
(Developingprocedures)
1829年,Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)
1875年,水楊酸第一次用于治療風(fēng)濕病
1893年,合成乙酰水楊酸
1899年,以阿司匹林名稱用于臨床簡(jiǎn)史藥理第3頁,共57頁,2024年2月25日,星期天藥物發(fā)展簡(jiǎn)史
(Developingprocedures)
簡(jiǎn)史藥理20世紀(jì):全人工合成時(shí)代。吡唑酮類、滅酸類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世。近年來:選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑(selectiveinhibitorsofcyclooxygenase-2,COX-2抑制劑)的發(fā)展,將本類藥物的研究推向了一個(gè)新的高潮。第4頁,共57頁,2024年2月25日,星期天1、水楊酸類:乙酰水楊酸2、苯胺類:對(duì)乙酰氨基酚
3、吡唑酮類:保泰松4、其它抗炎有機(jī)酸類:消炎痛(吲哚美辛)、甲滅酸、氯滅酸、布洛芬常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥:按化學(xué)結(jié)構(gòu)(幾無抗炎作用)(幾無抗炎作用)第5頁,共57頁,2024年2月25日,星期天解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥
又稱為非甾體抗炎藥
nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID
本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性,從而抑制了體內(nèi)前列腺素(prostaglandin,PG)的生物合成抗炎作用不同于糖皮質(zhì)激素藥理第6頁,共57頁,2024年2月25日,星期天前列腺素(PG)
前列腺素(PG)是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸,廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。合成和釋放的增多,導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高,體溫升高。PG具有一定的致痛作用,同時(shí)還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與炎癥反應(yīng),使血管擴(kuò)張,通透性增加,引起局部充血、水腫和疼痛。第7頁,共57頁,2024年2月25日,星期天抑制PG的生物活性及
其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂花生四烯酸
LT白三烯PGI2
PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥抑制血小板凝集擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴(kuò)張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護(hù)胃黏膜促進(jìn)血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥環(huán)氧酶脂氧酶抑制PGH2藥理第8頁,共57頁,2024年2月25日,星期天共同作用機(jī)制通過抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-2藥理第9頁,共57頁,2024年2月25日,星期天
COX-1
COX-2
結(jié)構(gòu)型誘導(dǎo)型生成固有的,存在于誘導(dǎo)產(chǎn)生,存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細(xì)胞功能,具有強(qiáng)的致炎、保護(hù)細(xì)胞致痛作用抑制不良反應(yīng)治療作用COX-1和COX-2的特性比較第10頁,共57頁,2024年2月25日,星期天分類選擇性的環(huán)氧酶抑制藥非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥第11頁,共57頁,2024年2月25日,星期天共同作用抗炎抗風(fēng)濕作用鎮(zhèn)痛作用解熱作用藥理第12頁,共57頁,2024年2月25日,星期天1.Ananti-inflammatoryaction血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用炎癥介質(zhì)PG:抗炎抗風(fēng)濕作用機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應(yīng)的紅、腫、熱、痛,產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制癥狀。(除苯胺類)(但不能根治,也不能防止病情的發(fā)展)藥理第13頁,共57頁,2024年2月25日,星期天放大疼痛2.Analgesiceffect:
疼痛機(jī)制:組織損傷或炎癥時(shí),局部釋放炎癥介質(zhì)PG緩激肽組胺
刺激痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏
鎮(zhèn)痛機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用藥理第14頁,共57頁,2024年2月25日,星期天
鎮(zhèn)痛特點(diǎn)Antipyreticeffect1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制.
2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,對(duì)慢性鈍痛有效,對(duì)創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效.注意藥理鎮(zhèn)痛作用部位在外周第15頁,共57頁,2024年2月25日,星期天
3.Antipyreticeffect:
發(fā)熱機(jī)制(PG基礎(chǔ)):體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)↑(>370C)體溫
藥理產(chǎn)熱↑散熱↓致熱源中樞PG↑第16頁,共57頁,2024年2月25日,星期天
解熱機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞環(huán)氧酶,減少PG合成與釋放,使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)恢復(fù)正常Antipyreticeffect藥理解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX第17頁,共57頁,2024年2月25日,星期天
解熱特點(diǎn):Antipyreticeffect應(yīng)在明確診斷后再予以合理用藥(著重對(duì)因治療)注意藥理1.降低發(fā)熱者體溫,對(duì)正常體溫?zé)o影響.2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程.第18頁,共57頁,2024年2月25日,星期天包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)等。三、常見不良反應(yīng)第19頁,共57頁,2024年2月25日,星期天非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥
水楊酸類乙酰水楊酸鈉(阿斯匹林)水楊酸鈉:刺激性大,僅作外用第一節(jié)藥理第20頁,共57頁,2024年2月25日,星期天非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類阿司匹林(aspirin)
又稱乙酰水楊酸第一節(jié)藥理COOHOCOCH3第21頁,共57頁,2024年2月25日,星期天代謝:
水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄;
Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)
Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)
易中毒
大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)確定給藥的劑量及間隔時(shí)間一、體內(nèi)過程第22頁,共57頁,2024年2月25日,星期天排泄:
尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大,水楊酸為弱酸性,尿液堿化時(shí)藥物解離多,腎小管重吸收少。
如藥物過量中毒時(shí),可用NaHCO3堿化尿液,使排泄加速,降低血藥濃度。體內(nèi)過程第23頁,共57頁,2024年2月25日,星期天解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕影響血小板的功能皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療
二、作用與應(yīng)用
1發(fā)熱
2各種慢性鈍痛
3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
4急性風(fēng)濕熱
5防止血栓形成
(75-100mg/d)
6缺血性心臟?。ü谛牟?、心梗)
*
作用應(yīng)用第24頁,共57頁,2024年2月25日,星期天24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀,可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。(用于抗風(fēng)濕時(shí),劑量較大,應(yīng)防止中毒)
可降低發(fā)熱患者的體溫(與氯丙嗪比較)迅速解除各種慢性鈍痛(與嗎啡比較)緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)
第25頁,共57頁,2024年2月25日,星期天Aspirin和Morphine
在鎮(zhèn)痛作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制COX抑制PG合成激動(dòng)阿片受體干擾痛覺傳入作用特點(diǎn)中等,無鎮(zhèn)靜及欣快感強(qiáng)大,伴鎮(zhèn)靜及欣快感
臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛不良反應(yīng)呼吸抑制罕見易產(chǎn)生依賴性
第26頁,共57頁,2024年2月25日,星期天血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物,PGI2與TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對(duì)阿司匹林的敏感性比血管中的高;抑制血小板中的COX-2小劑量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細(xì)胞中COX-2大劑量促進(jìn)血栓形成前列環(huán)素(PGI2)↓小劑量aspirin用于防止血栓形成
2.影響血小板的功能第27頁,共57頁,2024年2月25日,星期天酸化膽道用于治療膽道蛔蟲皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療
*3其他作用第28頁,共57頁,2024年2月25日,星期天1.胃腸道反應(yīng)2.凝血障礙3.水楊酸反應(yīng)4.過敏反應(yīng)5.瑞夷綜合征6.對(duì)腎臟的影響三、不良反應(yīng)第29頁,共57頁,2024年2月25日,星期天發(fā)生率高,表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量或長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。①對(duì)胃粘膜的直接刺激作用②濃度高時(shí)興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐③抑制了PG(如PGE2)對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用機(jī)制可能的1.胃腸道反應(yīng):第30頁,共57頁,2024年2月25日,星期天2凝血障礙一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長(zhǎng)出血時(shí)間較大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用還可造成出血傾向第31頁,共57頁,2024年2月25日,星期天3水楊酸反應(yīng)用量過大時(shí)可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應(yīng),稱為水楊酸反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯(cuò)亂及昏迷治療:
促進(jìn)排泄:靜滴碳酸氫鈉堿化尿液可加速其排泄
對(duì)癥支持治療:第32頁,共57頁,2024年2月25日,星期天抑制環(huán)氧酶PG合成受阻4.過敏反應(yīng)
蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù))
某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘發(fā)生機(jī)理:
經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物L(fēng)T相對(duì)增多誘發(fā)哮喘AD糖皮質(zhì)激素哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用
第33頁,共57頁,2024年2月25日,星期天參與過敏反應(yīng)支氣管收縮白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥細(xì)胞膜磷脂PGH2
LTS
PGG25-HPETE花生四烯酸TXA2PGF2αPGI2PGE2磷脂酶A2異構(gòu)酶PGI2合成酶(血管內(nèi)皮)環(huán)氧酶
脂氧酶TXA2合成酶(血小板)
還原酶血管擴(kuò)張抗血小板聚集誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮
收縮支氣管收縮血管血小板聚集收縮血管甾體抗炎藥NSAIDs(-)(-)第34頁,共57頁,2024年2月25日,星期天5瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome)病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后,偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)死亡率較高少見但預(yù)后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用第35頁,共57頁,2024年2月25日,星期天6對(duì)腎臟的影響對(duì)正常人群影響較小對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機(jī)制:抑制PGs合成,取消前列腺素的代償機(jī)制,病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足第36頁,共57頁,2024年2月25日,星期天水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高,當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物合用時(shí),可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位,將某些與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物從結(jié)合部位置換出來→游離型↑→作用↑:
與香豆素合用→抗凝作用↑→出血;與甲磺丁脲合用→降糖作用↑→低血糖;與腎上腺皮質(zhì)激素合用→抗炎作用↑→誘發(fā)潰瘍。四、藥物相互作用第37頁,共57頁,2024年2月25日,星期天與呋噻米合用競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌部位→水楊酸排泄↓→蓄積中毒;與甲氨蝶呤合用防礙其從腎小管分泌→毒性↑氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性藥物可降低本藥療效四、藥物相互作用第38頁,共57頁,2024年2月25日,星期天其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥苯胺類一些有機(jī)酸類吡唑酮類第39頁,共57頁,2024年2月25日,星期天苯胺類
對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)又名撲熱息痛(paractamol)是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物,毒性小于非那西丁。屬于非處方藥P185第40頁,共57頁,2024年2月25日,星期天
〔體內(nèi)過程〕非那西丁75%~80%對(duì)氨苯乙醚羥化物(毒性)高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血腎乳頭壞死、間質(zhì)性腎炎肝損害對(duì)乙酰氨基酚極少部分葡萄糖醛酸結(jié)合腎臟排泄第41頁,共57頁,2024年2月25日,星期天對(duì)乙酰氨基酚作用特點(diǎn)1.對(duì)中樞PG合成酶的抑制作用強(qiáng),對(duì)外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3.
解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久,強(qiáng)度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對(duì)阿司匹林過敏或不能耐受者P185-186第42頁,共57頁,2024年2月25日,星期天治療量對(duì)胃腸道無刺激性代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白,引起組織缺氧、紫紺,還可引起溶血性貧血大劑量或長(zhǎng)期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害不良反應(yīng)第43頁,共57頁,2024年2月25日,星期天有機(jī)酸類不良反應(yīng)較多胃腸道反應(yīng)CNS作用造血障礙過敏反應(yīng)消炎痛(吲哚美辛)P186第44頁,共57頁,2024年2月25日,星期天布洛芬(芬必得)作用:抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng),同aspirin,抗炎作用更突出。用途:可進(jìn)入滑膜腔,主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,也可用于鎮(zhèn)痛。主要特點(diǎn):胃腸道反應(yīng)輕,病人較易耐受。但長(zhǎng)期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍,偶見視力障礙。第45頁,共57頁,2024年2月25日,星期天吡唑酮類
抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用較弱毒性較大,現(xiàn)以少用保泰松、羥基保泰松烯醇類吡羅昔康(炎痛喜康)點(diǎn):1、長(zhǎng)效,用量小2、長(zhǎng)期用藥無積蓄,副作用小第46頁,共57頁,2024年2月25日,星期天解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍目前解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方制劑較多,且多數(shù)含有能引起腎損害的非那西丁和導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的氨基比林,因此,對(duì)這些復(fù)方應(yīng)重新評(píng)價(jià)。已有人主張用新的解熱鎮(zhèn)痛藥重新組方,其原則是:1.小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥之間作用相互增強(qiáng);2.小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)靜藥(如巴比妥或苯巴比妥)合用有協(xié)同作用;3.加用小劑量興奮劑(如咖啡因)對(duì)抗中樞抑制作用,使病人不致感到疲倦、嗜睡;4.由于有些感冒者發(fā)熱、頭痛常有過敏因素存在,所以應(yīng)合用抗過敏藥,如氯苯那敏。
第47頁,共57頁,2024年2月25日,星期天第48頁,共57頁,2024年2月25日,星期天藥物
乙酰水楊酸(阿司匹林)對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)解熱作用+++++鎮(zhèn)痛作用+++++抗炎/風(fēng)濕+++-臨床應(yīng)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎解熱鎮(zhèn)痛發(fā)熱、慢性鈍痛風(fēng)濕熱、腦血栓不良反應(yīng)胃腸道、凝血障礙等皮疹、腎毒性、中毒致肝壞死
常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較(1)第49頁,共57頁,2024年2月25日,星期天藥物
保泰松(布他酮)吲哚美辛(消炎痛)解熱作用++++鎮(zhèn)痛作用+++++抗炎/風(fēng)濕+++++++臨床應(yīng)用急性風(fēng)濕性及類其他藥不能耐受風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或療效不顯著者強(qiáng)直性脊柱炎癌性發(fā)熱不良反應(yīng)不良反應(yīng)較多,胃出血(偶發(fā))已少用過敏反應(yīng)
常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較(2)第50頁,共57頁,2024年2月25日,星期天第二節(jié)選擇性的cox-2抑制藥第51頁,
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