細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)

關(guān)于細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellularsignaltransduction，cellsignaling）針對外源性信號所發(fā)生的細胞內(nèi)各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細胞功能的過程，稱為細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用方式：1.內(nèi)分泌型2.旁分泌型3.自分泌型4.其他類型：包括接觸依賴型、突觸型和縫隙連接型等。第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概述一、信號分子與受體（一）信號分子（signalmolecule）具有調(diào)節(jié)細胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)稱為信號分子。信號分子的特點是具有特異性、高效性和可被滅活，但不具備酶活性，唯一的功能是與靶細胞的受體結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)換機制把細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。廣義的信號分子概念狹義的信號分子概念第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（二）受體根據(jù)受體在細胞中的位置，將其分為兩大類。1.細胞膜受體2.細胞內(nèi)受體第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天1.離子通道受體2.G蛋白偶聯(lián)受體3.酶耦聯(lián)受體：1）酪氨酸蛋白激酶受體（tyrosineproteinkinasereceptor,TPKR）；2）非酪氨酸蛋白激酶受體，包括5種亞類：酪氨酸激酶耦聯(lián)受體、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨酸激酶耦聯(lián)受體、受體鳥苷酸環(huán)化酶、類受體酪氨酸去磷酸酶等。細胞膜受體（membranereceptor）分類第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天NCG蛋白偶聯(lián)區(qū)G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)胞外胞漿第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天富含Cys區(qū)段免疫球蛋白樣序列激酶插入序列TPKIGF-Ⅰ受體EGF受體PDGF受體FGF受體EGF：表皮生長因子IGF-Ⅰ：胰島素樣生長因子-ⅠPDGF：血小板衍生生長因子FGF：成纖維細胞生長因子第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天TPKPPPPPPPPPPPPTPKAdaptorprotein第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）I型核受體（NR-I）II型核受體（NR-II）第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（三）、受體與信號分子的結(jié)合特點1）結(jié)合的飽和性2）結(jié)合的高親和性3）高度專一性4）結(jié)合的可逆性5）特定的作用模式第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程（二）細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer）：在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，能夠在細胞內(nèi)傳遞特定調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子或細胞內(nèi)信號分子。1.第二信使2.酶分子3.調(diào)節(jié)蛋白第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第二信使（secondmessenger）第二信使為第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子，第二信使將獲得的信息增強，分化，整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮特定的生理功能或藥理效應(yīng)。第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第二信使具有的特點：1）在細胞中的濃度或分布可迅速改變，即可在短時間內(nèi)迅速增長，短時間內(nèi)又可迅速滅活；2）不位于能量代謝途徑的中心；3）阻斷該分子的變化可以阻斷細胞細胞對外源信號的反應(yīng)；4）作為變構(gòu)效應(yīng)劑作用于細胞內(nèi)相應(yīng)的靶分子。

第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第二信使的種類1）環(huán)核苷酸，如cAMP，cGMP2）脂類衍生物，如DAG，IP3（？），PIP3，Ceramide。3）無機物，如Ca2+，NO，（CO），（H2S）等。第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶類1）蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶2）蛋白酪氨酸激酶3）蛋白組氨酸/賴氨酸/精氨酸激酶4）蛋白色氨酸激酶5）蛋白天冬氨酰基/谷氨?；っ傅?6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)蛋白1）G蛋白2）銜接蛋白3）轉(zhuǎn)錄因子（反式作用因子）？第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天G蛋白（Gprotein）鳥苷酸結(jié)合蛋白稱為G蛋白。G蛋白在細胞內(nèi)廣泛存在，參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的G蛋白有三聚體G蛋白和小G蛋白兩大類。小G蛋白主要包括Ras家族、Rho家族和Rab家族。第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天銜接蛋白（adapterprotein）銜接蛋白也稱為接頭蛋白，連接上游和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過變構(gòu)效應(yīng)激活下游分子，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是含有蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，功能是募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天銜接蛋白的互作（interaction）結(jié)構(gòu)域1.SH2結(jié)構(gòu)域（Srchomology2domail）約由100個氨基酸殘基組成，可識別和結(jié)合SH2結(jié)合位點。SH2結(jié)合位點由蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及相鄰的3-6個氨基酸殘基所構(gòu)成2.SH3結(jié)構(gòu)域（Srchomology3domain）由50個氨基酸殘基組成，能識別和結(jié)合蛋白質(zhì)分子中富含脯氨酸的序列。3.PH結(jié)構(gòu)域（pleckstrinhomologydomain）約由120個氨基酸殘基組成，可與磷脂酰肌醇衍生物等結(jié)合。4.PTB結(jié)構(gòu)域（phosphotyrosinebindingdomain）約由120個氨基酸殘基組成，該結(jié)構(gòu)域也可以識別一些含磷酸化酪氨酸的位點…………….第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一、G蛋白耦聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）G蛋白簡介G蛋白：一般是指任何可與鳥苷酸結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱。與膜受體耦聯(lián)的G蛋白的共同特征是：1）由α，β，γ等3個不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。各種G蛋白亞基中α

亞基差別最大。2）具有結(jié)合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶活性，能將與之結(jié)合的GTP分解形成GDP。3）其本身的構(gòu)象改變可進一步激活（或抑制）效應(yīng)蛋白，改變后者活性。對G蛋白激活后的精確反應(yīng)，由特定的α，β，γ亞型和下游靶分子的特殊亞型同時控制。第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天G

結(jié)構(gòu)的共同特點1.具有結(jié)合受體并受其活化調(diào)節(jié)的位點2.具有與亞基相結(jié)合的位點。3.具有與靶蛋白結(jié)合的位點。4.具有GDP或GTP結(jié)合的位點。5.具有GTP酶的活性位點。6.具有ADP核糖基化位點和毒素修飾位點。第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（二）G蛋白耦聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程1.配體結(jié)合受體并激活受體2.G蛋白活化及G蛋白循環(huán)3.G蛋白激活下游效應(yīng)分子4.第二信使的產(chǎn)生及分布變化5.第二信使激活蛋白激酶進而活化效應(yīng)蛋白第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（三）AC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

和PLC

-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天AC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑該途徑以靶細胞內(nèi)cAMP濃度改變和激活蛋白激酶A(PKA）為主要特征。是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主要途徑。1.cAMP的合成與分解胰高血糖素、腎上腺素等激素與其受體（G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合而激活受體。活化的受體可促使Gs的GDP與GTP交換，導(dǎo)致Gs的α亞基與βγ解離，G蛋白釋放出αs-GTP。αs-GTP激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ復(fù)合體也可以獨立地作用于相應(yīng)的效應(yīng)物，與α亞基拮抗。cAMP可被磷酸二酯酶（PDE）降解為5’-AMP而失活。少數(shù)激素如生長激素抑制素、胰島素和抗血管緊張素等，它們活化受體后可催化抑制性G蛋白解離，導(dǎo)致細胞內(nèi)AC活性下降，從而降低細胞內(nèi)cAMP水平。第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天receptorhormoneβγαsGDPβγGTPαsGTP(AC)iAC+ATPcAMP(AC)iAC無活性AC有活性ACAC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天2.cAMP的作用機制cAMP通過激活蛋白激酶A（PKA）系統(tǒng)發(fā)揮生理作用。PKA是一種由四聚體（C2R2）組成的別構(gòu)酶。每個調(diào)節(jié)亞基（R）有2個cAMP結(jié)合位點，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化的功能。調(diào)節(jié)亞基與催化亞基相結(jié)合時，PKA呈無活性狀態(tài)。當(dāng)4分子cAMP與2個調(diào)節(jié)亞基結(jié)合后，調(diào)節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性。PKA的激活過程需要Mg2+.AC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天CC+4cAMPCCRR+RRcAMPcAMPcAMPcAMP無活性PKA有活性PKAAC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天絲氨酸Serine酪氨酸Tyrosine蘇氨酸ThreonineTPK使底物蛋白上酪氨酸殘基的–OH基磷酸化PKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天3.PKA的作用1）對代謝的調(diào)節(jié)作用2）對基因表達的調(diào)節(jié)作用PKA的催化亞基進入細胞核后，可催化反式作用因子CREB（cAMPresponseelementbindingprotein）磷酸化，磷酸化的CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE(cAMPresponseelement）結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。3）PKA還可以使細胞核內(nèi)的組蛋白、酸性蛋白以及胞漿內(nèi)的核蛋白體蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受體蛋白等磷酸化，從而影響這些蛋白質(zhì)的功能。AC-cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PKA的激活及作用舉例激素（胰高血糖素、腎上腺素等）腺苷酸環(huán)化酶（無活性）腺苷酸環(huán)化酶（有活性）ATPcAMP蛋白激酶A(PKA)（無活性）蛋白激酶A(PKA)（有活性）糖原合成酶（有活性）糖原合成酶P（無活性）磷酸化酶b激酶（無活性）磷酸化酶b激酶P（有活性）磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b（無活性）磷酸化酶aP（有活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑（無活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑P（有活性）++++---第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PLC

-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1）IP3和DAG的生物合成促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素等作用于靶細胞膜上特異性受體（G蛋白偶聯(lián)受體）后，通過特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PI-PLC)，PI-PLC則分解膜成分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3

。第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天receptorhormoneβγαPGDPβγGTPαPGTPPI-PLCPIPLC+PIP2DAG+IP3PI-PLCPIPLC無活性PI-PLC有活性PI-PLC第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PI-PLCPIP2IP3DAG第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天2）DAG和IP3的功能DAG生成后仍留在質(zhì)膜上，在磷脂酰絲氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。IP3生成后，從膜上擴散到胞漿中與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促進這些鈣儲庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使胞漿內(nèi)的Ca2+濃度升高。第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天3）PKC的功能①對代謝的調(diào)節(jié)作用PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應(yīng)。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。從而啟動一系列生理、生化反應(yīng)。如：PKC能催化質(zhì)膜的Ca2+通道磷酸化，促進Ca2+流入胞內(nèi)；PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+-ATP酶磷酸化，促進鈣進入肌漿網(wǎng)。這樣，在胞漿內(nèi)的Ca2+濃度處于動態(tài)平衡。第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天絲氨酸Serine酪氨酸Tyrosine蘇氨酸ThreoninePKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化TPK使底物蛋白上酪氨酸殘基的–OH基磷酸化第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天②對基因表達的調(diào)節(jié)作用PKC對基因的活化過程分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個階段。PKC能使立早基因（immediate-earlygene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達。如c-fos，AP1/jun等原癌基因。立早基因的表達產(chǎn)物壽命短暫，受磷酸化修飾后跨越核膜，活化晚期反應(yīng)基因，并導(dǎo)致細胞增生或核型變化。3）PKC的功能第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天信號signalPKCC-fos基因AP1/c-jun基因mRNAmRNAC-fos蛋白AP1/c-jun蛋白PKCPKCAP1/c-jun蛋白C-fos蛋白PPC-fos蛋白PAP1/c-jun蛋白PP早期反應(yīng)晚期反應(yīng)轉(zhuǎn)錄激活PKC對基因的早期活化和晚期活化第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白（CaM）為鈣結(jié)合蛋白，當(dāng)胞漿的Ca2+濃度≧10-2mmol/L時，Ca2+與CaM結(jié)合，其構(gòu)象改變而激活Ca2+-CaM激酶（或其他酶，如NO合酶）。Ca2+-CaM激酶的底物譜非常廣，可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基，使之激活或失活。如：Ca2+-CaM激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶，又能激活磷酸二酯酶，從而調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP的濃度。Ca2+-CaM激酶也可以激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性。還可以調(diào)節(jié)PKA活性。第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Ca2++Ca2+CaMCa2+-CaMCa2+-CaM激酶無活性Ca2+-CaM激酶有活性NO合酶無活性NO合酶有活性P精氨酸NO瓜氨酸+Ca2+-CaM的作用PKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的–OH基磷酸化第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天二、酶耦聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酶耦聯(lián)受體均為單次跨膜蛋白，受體的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域本身具有酶活性，或是受體與酶直接耦聯(lián)；受體與配體結(jié)合后可激發(fā)受體本身的酶活性，或者激發(fā)受體耦聯(lián)酶的活性使信號繼續(xù)向下游傳遞。第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（一）受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.RTK（receptortyrosinekinase,RTK）的結(jié)構(gòu)及RTK的活化1）RTK的結(jié)構(gòu)大多為單次跨膜蛋白；N端在胞外，C端在胞內(nèi)；酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)位于C端，包括ATP結(jié)合區(qū)和底物結(jié)合區(qū)兩個功能區(qū)。2.RTK的活化配體與受體結(jié)合后，受體二聚體化（或寡聚體化），受體胞內(nèi)區(qū)域構(gòu)象變化使酪氨酸蛋白激酶活性激活，后者使酪氨酸殘基發(fā)生自體磷酸化（autophosphorylation）,形成SH2結(jié)合位點，結(jié)合具有SH2結(jié)構(gòu)域的下一級信號分子，形成一個大的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體。第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天2.RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1）Ras-MAPK級聯(lián)反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2）其他RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如PLC

-IP3/DG途徑，PI3K/PKB途徑等。第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天受體型TPK的信息傳遞途徑

---------受體型TPK-Ras-MAPK途徑催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子-----Grb2和SOS，使其活化，進而激活Ras蛋白。由于ras蛋白為多種生長因子信息傳遞過程所共有，因此又稱為Ras通路?；罨膔as蛋白可進一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，它可激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)系統(tǒng)，發(fā)揮生理活性。受體型TPK活化后還可通過激活腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶（如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等發(fā)揮調(diào)控基因表達的作用。第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PPPPPP細胞外信號EGF,PDGF等Grb2SOSGrb2SOSPPRasGDPRasGTPrafPrafMAPKKKMAPKKKPMAPKKMAPKKPMAPKMAPKP反式作用因子反式作用因子P激活轉(zhuǎn)錄……..受體型TPK激活基因表達的途徑——受體型TPK-Ras-MAPK途徑第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PPPPPP腺苷酸環(huán)化酶AC激活磷脂酶C激活PIP2IP3+DAGcAMPPKA活化Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶活化PKC活化修飾轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)因子快速反應(yīng)原癌基因激活細胞核受體型TPK激活基因表達的途徑——受體型TPK-各種酶激活途徑第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Ras蛋白Ras蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原癌基因ras編碼而得名。它的活性與其結(jié)合GTP或GDP有關(guān)。Ras結(jié)合GDP時沒有活性，但磷酸化的SOS可促進GDP從Ras脫落，使ras變成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量為21kD，故又名p21蛋白。因其分子量小于與七個跨膜螺旋受體偶聯(lián)的G蛋白，也被稱作為小G蛋白。第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天MAPK系統(tǒng)的作用MAPK系統(tǒng)包括MAPK，MAPKK，MAPKKK。MAPK具有廣泛的催化活性，它除調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝和細胞微管形成以外，更重要的是可催化細胞核內(nèi)許多反式作用因子（如轉(zhuǎn)錄因子）的Ser/Thr殘基磷酸化，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)閉。迄今共發(fā)現(xiàn)有14種MAPKKK，如Raf\MEKK家族、MLK家族、TAK、ASK家族等。7種MAPKK，如MEK家族，MKK家族。至少13種MAPK，如ERK家族、p38MAPK家族、JNK/SAPK家族等。第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PI3K/PKB途徑配體與受體結(jié)合后，PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）的p85亞單位與活化的受體結(jié)合，p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后，通過結(jié)合PKB（PKB是原癌基因c-akt的產(chǎn)物，故又稱為AKt）的PH結(jié)構(gòu)域，將其錨定于質(zhì)膜而活化。PKB可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)和細胞存活等效應(yīng)。第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（二）酪氨酸激酶耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一部分生長因子、大部分細胞因子和激素等的受體分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但它們能借助細胞內(nèi)的一類具有激酶結(jié)構(gòu)的連接蛋白JAKs(janusKinase)完成信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。Jak是一種酪氨酸激酶。第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天非受體型TPK的信息傳遞途徑

----------JAKs-STAT途徑JAKs家族成員包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，分子內(nèi)均有SH2結(jié)構(gòu)域。配體與非催化型受體結(jié)合后，受體二聚化導(dǎo)致胞內(nèi)段富含脯氨酸的基序與Jak結(jié)合，相鄰受體耦聯(lián)的Jak互為底物而引發(fā)對方的酪氨酸殘基磷酸化，因而活化各自的JAKs.JAKs再通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子（signaltransductorsandactivatoroftranscription,STAT)而最終影響到基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。在JAKs-STAT通路中，激活后的受體可與不同的JAKs和不同的STAT相結(jié)合，因此該途徑傳遞信號更具有多樣性和靈活性。第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天圖5-8第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PPPPPPJAK1138491非活化的STAT單體1138491PPP磷酸化的STAT復(fù)合物481138491PPP48干擾素應(yīng)答元件核膜干擾素JAKs-STAT途徑第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天（三）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-

）、激活素（activin）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等的受體稱為TGF-家族受體，為具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的受體。該家族除在發(fā)育過程中起重要作用外，還可以調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、黏附、移行及細胞凋亡，此類受體的突變會促使某些腫瘤的發(fā)生。TGF-家族的受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是Smad，因而此途徑稱為Smad途徑。第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天TGF-

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本步驟第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天三、依賴于受調(diào)蛋白水解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天核因子κB途徑核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB)途徑體系主要涉及機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-κB包括NF-κB1,NF-κB2和某些癌基因蛋白（如RelA)等。在多數(shù)細胞類型，NF-κB在胞漿內(nèi)與抑制性蛋白質(zhì)（包括IκBα、IκBγ、Bcl-3等）結(jié)合形成無活性的復(fù)合物。當(dāng)腫瘤壞死因子（TNF）等作用于相應(yīng)受體后，可通過第二信使Cer等激活此系統(tǒng)。病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA以及前述信息傳遞途徑中活化的PKC，PKA等則可直接激活NF-κB系統(tǒng)。激活過程是通過磷酸化抑制性蛋白使其構(gòu)象發(fā)生改變而從NF-κB脫落，NF-κB得以活化?；罨腘F-κB進入細胞核，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸，啟動或抑