COPD-一種伴有異常炎癥反應(yīng)的多因素構(gòu)成的疾病

深入了解COPDCOPD:一種伴有異常炎癥反應(yīng)的1.慢性阻塞性肺疾病（COPD）2.COPD定義

COPD在不同的國家、不同的時間、組成成分描述及其內(nèi)涵不同

GOLD對COPD統(tǒng)一認(rèn)識并不斷的完善3.COPD概念的演變在GOLD指南以前：

綜合征?

肺氣腫

–不可逆

慢性支氣管炎真的完全不可逆嗎？慢性支氣管炎肺氣腫哮喘氣流受阻COPDFieladaptedfromSnider19954.COPD定義

COPD在不同的國家、不同的時間、組成成分描述及其定義不同

GOLD對COPD統(tǒng)一認(rèn)識并不斷的完善5.COPD概念的演變

2001年:（GOLD）異常炎癥反應(yīng)

氣道疾病

肺實(shí)質(zhì)疾病

2004年:

ATS/ERS異常炎癥反應(yīng)

COPD是一種可以預(yù)防和治療的疾病,可伴有一些顯著的肺外效應(yīng),這些肺外效應(yīng)與患者疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。肺部病變的特點(diǎn)為不完全可逆性氣流受限,這種氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展,與肺部對有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。

小氣道疾病(阻塞性細(xì)支氣管炎）

肺實(shí)質(zhì)破壞

(肺氣腫)不完全可逆可預(yù)防可治療ATS/ERS：COPD指南，2004GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治創(chuàng)議6.GOLD指南：COPD的定義

慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種可預(yù)防和可治療的疾病，有一些明顯的肺外作用（即全身效應(yīng)），這些肺外作用可能導(dǎo)致患者病情加重。COPD肺部表現(xiàn)的特征是氣流受限，這種氣流受限不完全可逆。氣流受限通常呈進(jìn)行性加重，與肺臟對有害顆粒或氣體產(chǎn)生異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治創(chuàng)議，20067.主要內(nèi)容COPD流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)COPD是以炎癥為核心的，多因素構(gòu)成的疾病8.COPD的患病率全球范圍 4-10%1亞太地區(qū) 6.3%2中國（40歲及以上人群）8.2%3

1.HalbertRJetal.Chest2003,123:1684-16922.Chan-Yeungetal.IntJTubercLungDis2004.3.NanshanZhongetal.AJRCCM2007inpress中國約有4300萬COPD患者9.中國COPD流行概況

患病率（40歲以上人群）城市男性(%)女性(%)總計(jì)(%)北京11.94.58.0上海10.63.46.5廣州15.94.89.4沈陽9.56.07.4天津14.06.59.6重慶24.48.113.8西安8.12.95.4總體12.45.18.210.COPD的患病率(續(xù))

－中國BOLD研究*

MaleVSFemale:P<0.01; #UrbanVSRural:P<0.01NanshanZhongetal.AJRCCM2007inpress12.14.97.812.75.48.812.45.18.202468101214MaleFemaleTotalprevalenceofCOPD(%)UrbanRuralTotal*#11.COPD是全球范圍內(nèi)致死的主要原因WHOGlobalBurdenofDiseasestudy19901263109714缺血性心臟病腦血管病COPD下呼吸道感染肺癌交通事故結(jié)核病胃癌20201234567812.COPD是唯一一個在1965年－1998年期間顯著升高的主要死亡原因3.0美國年齡校正的死亡率變化，1965-1998年1.02.00與1965年死亡率相比的變化幅度2.51.50.5冠心病卒中其他CVDCOPD所有其他原因–59%–64%–35%+163%–7%CVD=腦血管病13.19.30%(1.4M)腫瘤19.10%(1.4M)腦血管疾病17.60%(1.28M)COPD15.0%(1.0M)心血管疾病1.2%(90,000)糖尿病0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%死因%（2000年）COPD是中國主要致死性疾病(2000年)MOHDiseaseControlDepartmentandNCDC.ReportonChronicDiseaseinChina.2006.KongLingzhi.2005ReportinNCDCAnnualConference.14.COPD是中國主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)農(nóng)村居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)1惡性腫瘤22.7呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)23.52腦血管病22.2腦血管病21.23心臟病17.9惡性腫瘤20.14呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)12.6心臟病11.85損傷和中毒8.3損傷和中毒8.5中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006.

15.COPD的病理生理變化16.COPD的病理生理:氣道炎癥炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加:-中性粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-CD8+T淋巴細(xì)胞IL-8,TNF,LTB4升高病情嚴(yán)重者B細(xì)胞數(shù)目增加肥大細(xì)胞數(shù)目增加急性加重時，嗜酸性粒細(xì)胞，RANTES基因表達(dá)增加引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡CD8+T細(xì)胞肺泡腔中的巨噬細(xì)胞Saetta.2002氣道炎癥17.COPD與哮喘氣道炎癥的區(qū)別ProcAmThoracSocVol1.pp207–214,200418.COPD的病理生理:結(jié)構(gòu)改變肺泡破壞上皮增生腺體肥大杯狀細(xì)胞化生氣道纖維化細(xì)支氣管炎小葉中央型肺氣腫結(jié)構(gòu)改變Saettaetal.1985;Saettaetal.ERJ1994哮喘COPD19.粘液分泌過多粘液的粘稠度增加粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜受損健康人COPD患者流感嗜血桿菌感染粘液纖毛功能障礙COPD的病理生理:粘液纖毛功能障礙20.COPD的病理生理:支氣管痙攣支氣管痙攣平滑肌收縮膽堿能張力升高支氣管高反應(yīng)性彈性回縮力喪失炎癥結(jié)構(gòu)改變正常氣道支氣管收縮COPD的氣道壁增厚COPD支氣管收縮21.正常COPD平滑肌收縮膽堿能張力升高支氣管高反應(yīng)性彈性回縮喪失肺泡壁牽拉/牽張力肺泡壁牽拉/牽張力減少氣流受限COPD的病理生理:氣流受限22.全身炎癥營養(yǎng)狀況差BMI降低骨骼肌損害–無力–萎縮對其它器官的損害如：心血管疾病，骨質(zhì)疏松COPD的病理生理:全身效應(yīng)全身效應(yīng)23.COPD的病理生理學(xué)特點(diǎn)支氣管痙攣粘液纖毛功能障礙氣流受限肺功能減退癥狀急性加重運(yùn)動耐力減低健康狀況惡化發(fā)病增加死亡全身表現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變氣道炎癥24.COPD:多因素構(gòu)成的疾病粘液纖毛功能障礙氣道炎癥氣流受限全身效應(yīng)結(jié)構(gòu)改變AGNAgusti.RespiratoryMedicine200525.COPD是以炎癥為核心的，

多因素構(gòu)成的疾病26.COPD:以炎癥為核心多因素構(gòu)成粘液分泌過多粘液纖毛運(yùn)輸減少粘膜損傷炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高:IL-8,TNF-a,

LTB-4和氧化劑蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯狀細(xì)胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞營養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無力萎縮失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強(qiáng)IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=腫瘤壞死因子-α結(jié)構(gòu)改變支氣管痙攣氣道炎癥全身表現(xiàn)粘液纖毛功能障礙氣流受限27.COPD的炎癥炎癥是COPD的發(fā)病機(jī)制COPD存在炎癥表現(xiàn)炎癥的嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)戒煙后炎癥仍持續(xù)存在炎癥在COPD全身效應(yīng)中有重要作用COPD的抗炎治療28.AdaptedfromBarnesTiPS19,417,1998吸煙或有害氣體/顆粒肺泡巨噬細(xì)胞CD8+T細(xì)胞中型粒細(xì)胞趨化因細(xì)胞因子(IL-8)炎性介質(zhì)(LTB4)蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶粘液過度分泌(慢性支氣管炎)肺實(shí)質(zhì)破壞(肺氣腫)中性粒細(xì)胞上皮細(xì)胞O2-炎癥是COPD的發(fā)病機(jī)制4/2/202429.炎癥是COPD的發(fā)病機(jī)制(續(xù))炎癥小氣道病變氣道炎癥氣道重建肺實(shí)質(zhì)破壞肺泡附著喪失彈性回縮減弱氣流受限30.COPD存在炎癥表現(xiàn)

－即使在COPD早期，也存在炎癥HoggetalNEJM2004020406080100中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞CD4細(xì)胞CD8細(xì)胞有可測量細(xì)胞數(shù)的氣道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期31.COPD存在炎癥表現(xiàn)(續(xù))

－遍布肺臟的大小氣道、實(shí)質(zhì)、血管慢性支氣管炎細(xì)支氣管炎肺氣腫32.Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1998p=0.01rho=-0.631000800600400008090100110200706050CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目/mm2FEV1

(預(yù)計(jì)值%)炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)－CD8+T淋巴細(xì)胞增加與肺功能惡化相關(guān)33.Stanescuetal.Thorax1996>30<201000中性粒細(xì)胞數(shù)目(%)9020-308060705040FEV1

下降幅度(ml/年)**p<0.01(數(shù)據(jù)是中位值，25%至75%百分位數(shù))炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)

－痰中性粒細(xì)胞增加與FEV1下降相關(guān)34.殘氣量(%)白細(xì)胞數(shù)(CD45+)0020005010025015020040012008001600Turatoetal.AmJRespirCritCareMed2002p <0.005r =0.71炎癥的嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)－氣道炎癥與肺過度充氣相關(guān)35.炎癥嚴(yán)重程度與疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)相關(guān)

－COPD急性加重時嗜酸性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞增加Saettaetal.AJRCCM1994*p<0.01急性加重*穩(wěn)定期3000中性粒細(xì)胞數(shù)/mm22502001001505060%穩(wěn)定期急性加重期200015010050*嗜酸性粒細(xì)胞G2

(+)數(shù)/mm2*p<0.0015*36.GambleetalHattotuwaetalO’ShaughnessyetalTotal(99%Cl)Testforheterogenicity.Chi2=1.61,df=2(P=0.45),12=0%Testforoveralleffect:Z=0.79(P=0.43)GambleetalinsubmissiontoERJinpress研究戒煙患者吸煙患者WMD(fixed)WeightWMD(fixed)NMean(SD)NMean(SD)99%Cl99%Cl%2110536318.34(320.93)253.71(218.73)21.93(15.07)3027865334.02(298.83)203.91(177.20)14.72(9.78)0.720.9598.34100.00-15.68[-244.35,212.99]49.80[-148.84,248.44]7.21[-12.30,26.72]7.45[-11.90,26.80]-100-50050100戒煙患者的CD8+vs更少吸煙患者的CD8+vs更少戒煙后炎癥仍持續(xù)存在－戒煙患者與吸煙患者相比，CD8+陽性細(xì)胞無顯著差異37.炎癥在COPD全身效應(yīng)中有重要作用

－炎癥由肺部“溢出”至全身引起全身炎癥COPD全身炎癥的發(fā)病機(jī)制可能主要有：肺部炎癥是全身炎癥的根源肺部炎癥細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，并使氧化產(chǎn)物增多，這些促炎介質(zhì)進(jìn)入全身血循環(huán)，和/或在經(jīng)過肺循環(huán)時，激活炎癥細(xì)胞吸煙或有害煙霧單獨(dú)引起全身炎癥吸煙在沒有COPD的情況下，可獨(dú)立引起明顯的肺外疾病，如冠心病吸煙者存在全身血管內(nèi)皮功能障礙和全身性氧化應(yīng)激，可能引起全身炎癥AgustiAGNERJ2003;21:347-36038.全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制主要有全身炎癥，組織缺氧，氧化應(yīng)激，活動減少血清TNF

基礎(chǔ)代謝率

靜息時能量消耗增加

消瘦，體重減輕血清TNFIL-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞

骨質(zhì)丟失

骨質(zhì)疏松血清TNFIL-1IL-8C反應(yīng)蛋白

促血凝促粥樣斑塊形成

缺血性心臟病39.DiFranciaMetal.AJRCCM1994;150:1453-5全身效應(yīng)(續(xù))

－全身炎癥與體重減輕相關(guān)020406080COPD患者體重=52Kg體重=76Kg健康人

TNFa血清水平(pg/ml)40.全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制主要有全身炎癥，組織缺氧，氧化應(yīng)激，活動減少血清TNF

基礎(chǔ)代謝率

靜息時能量消耗增加

消瘦，體重減輕血清TNFIL-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞

骨質(zhì)丟失

骨質(zhì)疏松血清TNFIL-1IL-8C反應(yīng)蛋白

促血凝促粥樣斑塊形成

缺血性心臟病41.全身效應(yīng)(續(xù))－骨質(zhì)疏松Boltonetal.AJRCCM2004FEV1>50%預(yù)計(jì)值n=35各組的構(gòu)成比3149200%20%40%60%80%100%無骨丟失骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松FEV1<50%預(yù)計(jì)值n=46114841健康受試者n=3855321342.全身炎癥對其他全身效應(yīng)的重要作用全身效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制主要有全身炎癥，組織缺氧，氧化應(yīng)激，活動減少血清TNF

基礎(chǔ)代謝率

靜息時能量消耗增加

消瘦，體重減輕血清TNFIL-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞

骨質(zhì)丟失

骨質(zhì)疏松血清TNFIL-1IL-8C反應(yīng)蛋白

促血凝促粥樣斑塊形成

缺血性心臟病43.全身效應(yīng)(續(xù))

－增加心臟病的危險因素*Sin,D.andMan,P.Circulation107:1514-1519,2003*對年齡、性別、BMI、吸煙情況、種族和合并癥等因素作了矯正。34567

嗜中性粒細(xì)胞(103/μL)200250300350400

血小板(103/μL)00.511.522.5

CRP(mg/dL)250300350400

纖維蛋白原(mg/dL)3-4期2期1期正常COPD嚴(yán)重程度44.炎癥在COPD全身效應(yīng)中有重要作用(續(xù))

－全身炎癥有與肺部炎癥相似的特征ScholsThroax1996全身炎癥全身血循環(huán)炎癥細(xì)胞異常-中性粒細(xì)胞T淋巴細(xì)胞(CD4+/CD8+)全身血循環(huán)炎癥介質(zhì)異常-IL-6/8,TNF,CRP升高全身氧化應(yīng)激-脂前氧化物-異前列腺素F2-III

P0.05020406080100120140160***

s-TNF-R75(ng/ml)

s-TNF-R55(ng/ml)

LPSBP(mg/ml)

CRP(mg/ml)

IL-8(pg/ml)

健康人

COPD患者0.00.51.01.52.0*

45.肺部炎癥全身炎癥靶器官炎癥在COPD全身效應(yīng)中有重要作用－肺部炎癥通過全身炎癥，引起全身效應(yīng)表現(xiàn)46.COPD:以炎癥為主的多因素構(gòu)成的疾病肺充氣過度肺泡附著喪失氣道彈性回縮能力喪失支氣管平滑肌收縮力增加氣流受限杯狀細(xì)胞增生/化生粘液腺肥大支氣管基質(zhì)增多氣道纖維化肺泡破壞結(jié)構(gòu)改變炎癥細(xì)胞的數(shù)量/活性增加:

-CD8+T淋巴細(xì)胞

-中性粒細(xì)胞

-血液單核細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞

-肥大細(xì)胞炎癥介質(zhì)增多:

-IL-8

-TNF-

蛋白酶/抗蛋白酶失衡氣道炎癥營養(yǎng)不良體重減輕骨骼肌受累骨質(zhì)疏松因心血管疾病死亡全身效應(yīng)粘液纖毛功能障礙氣道粘膜損傷粘液產(chǎn)生過多粘液清除減少47.如何有效減少COPD患者

的肺部炎癥？48.ICS+LABA聯(lián)合治療COPD—抗炎作用研究通過比較COPD患者支氣管粘膜活檢和誘導(dǎo)痰標(biāo)本中炎癥細(xì)胞數(shù)量，觀察沙美特羅/丙酸氟替卡松（SFC）50/500的抗炎作用主要終點(diǎn)-支氣管粘膜活檢-CD8+T淋巴細(xì)胞-CD68+細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）-痰-中性粒細(xì)胞總數(shù)和百分比NeilC.Barnesetal.,AmJRespirCritCareMedVol173.pp736–743,2006AntiinflammatoryEffectsofSalmeterol/FluticasonePropionateinChronicObstructiveLungDisease49.ICS+LABA聯(lián)合治療COPD—抗炎作用研究支氣管粘膜活檢痰臨床終點(diǎn)CD4+細(xì)胞總細(xì)胞計(jì)數(shù)支氣管擴(kuò)張劑前CD45+細(xì)胞總數(shù)和百分比-FEV1肥大細(xì)胞-嗜酸性粒細(xì)胞-FVCTNF-mRNA+細(xì)胞-淋巴細(xì)胞急性加重-巨噬細(xì)胞-次數(shù)IFN-mRNA+細(xì)胞IL-8-首次發(fā)作時間

ECP次要終點(diǎn)50.ICS+LABA聯(lián)合治療COPD—抗炎作用研究

-研究設(shè)計(jì)（入選162例，隨機(jī)140例，目標(biāo)130例）481213

0-4-1導(dǎo)入期SFC50/500bid安慰劑bid篩查隨機(jī)化雙盲期結(jié)束：痰檢：活檢停用以前的各種ICS/口服皮質(zhì)激素周數(shù)NeilC.Barnesetal.,AmJRespirCritCareMedVol173.pp736–743,2006Thiswasarandomized,double-blind,placebo-controlled,parallelgroupmulticenterstudy51.舒利迭?

50/500mg–安慰劑(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-a+p=0.007肥大細(xì)胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-g+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化患者的FEV1

為預(yù)計(jì)值的40-80%Barnesetal.AmJRespirCritCareMed2006COPD的抗炎治療－舒利迭?廣泛減少支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物研究顯示，舒利迭對COPD炎癥細(xì)胞和介質(zhì)有著廣泛而顯著抗炎作用52.COPD的抗炎治療(續(xù))

－舒利迭?顯著減少痰中炎癥細(xì)胞*對多樣性校正(p=0.01未經(jīng)校正)Barnesetal.AmJRespirCritCareMed2006074767880828486安慰劑(n=60)SALM/FP(n=51)痰中性粒細(xì)胞分化數(shù)目(%)基線

13周

8周基線13周

8周p=0.04*減少痰中性粒細(xì)胞分化百分比00.010.020.030.04痰嗜酸性粒細(xì)胞中位數(shù)(106/ml)基線第13周基線第13周p=0.03安慰劑(n=59)SAL/FP(n=51)減少痰嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)53.*p<0.001vs安慰劑安慰劑舒利迭基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)01.501.551.601.651.701.751.80FEV1(L)173mL*NCBarnesetal,AmJRespirCritCareMed2006;173:736–43吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV154.051015202530安慰劑(n=73)舒利迭(n=67)患者數(shù)中度重度輕度****p=0.025NCBarnesetal,AmJRespirCritCareMed2006;173:736–43舒利迭明顯降低發(fā)生COPD急性加重1次或1次以上的患者數(shù)55.研究結(jié)論這是目前對COPD藥物抗炎作用較大規(guī)模的研究之一；研究的治療組間的差異結(jié)果，在以前的研究中沒有發(fā)現(xiàn)；SFC具有廣譜的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危險性降低；研究表明ICS＋LABA治療COPD可獲得臨床受益的效果這些臨床結(jié)果可能是因?yàn)樯趁捞亓_和氟替卡松之間的協(xié)同作用56.總結(jié)COPD肺部特征是不完全可逆性氣流受限，同時伴有明顯的肺外效應(yīng)炎癥是COPD的發(fā)病機(jī)制炎癥存在于COPD疾病各階段和肺臟所有部位，即使戒煙后炎癥仍持續(xù)存在COPD嚴(yán)重程度隨炎癥的嚴(yán)重程度增加而增加，炎癥可能與疾病進(jìn)展和最終的死亡有關(guān)COPD患者肺部炎癥通過全身炎癥引起其它全身效應(yīng)，因此炎癥在COPD全身效應(yīng)中起重要作用廣泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，產(chǎn)生更大的臨床療效57.謝

謝58.安慰劑-80-60-40-20020406080CD68+中性粒細(xì)胞總數(shù)CD45+CD4+肥大細(xì)胞IFN

TNF

自基線改變百分?jǐn)?shù)（中位值）CD8+-36%(-56,-16%)p=0.001-24%(-74,21%)p=0.29-53%(-111,-1%)p