抗真菌藥物PKPD-課件

抗真菌藥物PKPD劉學(xué)東青島市市立醫(yī)院呼吸科2021/2/51抗真菌藥物PKPD劉學(xué)東2021/2/51抗真菌藥物PKPDSolidorgantransplant:5-42%Bonemarrowtransplant:15-25%ICU:17%SinghN.ClinInfectDis2000;31:545-53VincentJL.IntensCareMed1998;24:206-2162021/2/52抗真菌藥物PKPDSolidorgantransplan精品資料2021/2/53精品資料2021/2/53你怎么稱呼老師？如果老師最后沒有總結(jié)一節(jié)課的重點(diǎn)的難點(diǎn)，你是否會(huì)認(rèn)為老師的教學(xué)方法需要改進(jìn)？你所經(jīng)歷的課堂，是講座式還是討論式？教師的教鞭“不怕太陽曬，也不怕那風(fēng)雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學(xué)問無顏見爹娘……”“太陽當(dāng)空照，花兒對(duì)我笑，小鳥說早早早……”2021/2/542021/2/54精品資料2021/2/55精品資料2021/2/55抗真菌藥物PKPDPathogen%Isolated%MortalityCNS31.921Saureus15.725Enterococci11.132Candidaspp.7.638E.Coli5.724Klebsiellaspp.5.427Enterobacterspp.4.528Pseudomonasspp.4.433Serratiaspp.1.426S.viridans1.423Edmondetal.CID1999;29:239-44.Hospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality2021/2/56抗真菌藥物PKPDPathogen%Isolated%M抗真菌藥物PKPD024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCD96L-AmB97ABLC95特比奈芬制霉菌素兩性霉素B58灰黃霉素氟胞嘧啶72咪康唑酮康唑Year氟康唑90伊曲康唑92卡泊芬凈01伏立康唑02阿尼芬凈06米卡芬凈02J05US泊沙康唑072021/2/57抗真菌藥物PKPD024681012141618195019抗真菌藥物PKPD類酵母菌--培養(yǎng)時(shí)為菌絲，致病時(shí)為孢子也有菌絲，在組織內(nèi)菌絲為主，培養(yǎng)基上產(chǎn)生類似葡萄球菌的菌落：念珠菌屬的白念、熱帶、克柔等。酵母菌—單細(xì)胞真菌，呈圓形或卵圓形：隱球菌屬的新型隱球菌。霉菌--產(chǎn)生分枝絲狀菌絲：包括曲菌、毛霉菌。雙相真菌：一定條件下呈酵母菌相，一定條件下呈霉菌相（長(zhǎng)毛）：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌等。

2021/2/58抗真菌藥物PKPD類酵母菌--培養(yǎng)時(shí)為菌絲，致病時(shí)為孢子也有藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過程，是藥物作用與抗菌效果以及體外藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與殺菌效果的關(guān)系藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系血漿濃度-時(shí)間曲線中的曲線下面積血漿中藥物的峰濃度藥物的半衰期MIC藥效動(dòng)力學(xué)(AUC)Cmax藥代動(dòng)力學(xué)

和藥效動(dòng)力學(xué)(PK&PD)及其參數(shù)T>MIC藥物血漿濃度高于MIC的時(shí)間比例殺菌效應(yīng)作用的時(shí)間病原菌的清除率耐藥菌的發(fā)生率藥代動(dòng)力學(xué)2021/2/59藥物在人體中的吸收、分布、代謝和清除的過程，是藥物作用與抗菌抗真菌藥物PKPD最佳治療方案最佳療效減少耐藥最低毒性PK微生物學(xué)PD2021/2/510抗真菌藥物PKPD最佳治療方案最佳療效減少耐藥最低毒性PK微抗真菌藥物PKPDCellmembraneFungiuseprincipallyergosterolinsteadofcholesterol

CellWallUnlikemammaliancells,fungihaveacellwall

DNASynthesisSomecompoundsmaybeselectivelyactivatedbyfungi,arrestingDNAsynthesis.

AtlasoffungalInfections,RichardDiamondEd.1999IntroductiontoMedicalMycology.MerckandCo.20012021/2/511抗真菌藥物PKPDCellmembraneCellWal抗真菌藥物PKPDCellmembrane?Polyeneantibiotics多烯類-AmphotericinB,lipid formulations-Nystatin(topical)

?Azoleantifungals-Ketoconazole-Itraconazole-Fluconazole-Voriconazole-Miconazole,clotrimazole(andothertopicals)

2021/2/512抗真菌藥物PKPDCellmembrane2021/2/5EffectofazolesonC.albicansBeforeexposureAfterexposure2021/2/513EffectofazolesonC.albican抗真菌藥物PKPDDodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.氟康唑特異性抑制氟康唑通過特異性抑制真菌細(xì)胞膜上的14-α-固醇去甲基酶的活性來減少

真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成2021/2/514抗真菌藥物PKPDDodds-AshleyES,eta403020100濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.581624兩性霉素B棘白菌素類AUC/MIC唑類PAEMIC小時(shí)注：PAE，抗生素后效應(yīng)；T1/2，半衰期；AUC，藥時(shí)曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度2021/2/51540濃度(mg/L)Cmax/MICT>MIC0.5抗真菌藥物PKPDPK參數(shù)AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬凈口服生物利用度%<5<5955096<5食物影響NANANEESESNACmaxug/ml0.5-20.16.7114.60.27AUCmg×h/L1755540029.220.3119蛋白結(jié)合率%>95>951099.85897腦脊液穿透率%0-4<5>60<1060<5眼組織穿透率%0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c尿液濃度%e3-204.5901-10<2<2代謝少量肝臟Unk少量肝臟肝臟肝臟肝臟排泄糞便Unk尿液肝臟腎臟尿液半衰期50100-1533124630AmB，兩性霉素B；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥物峰濃度；ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)；ND，無數(shù)據(jù)；NE，無影響；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人體；d，動(dòng)物；e，活性藥物或代謝物百分比。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.2021/2/516抗真菌藥物PKPDPK參數(shù)AmBLAB氟康唑伊曲康唑a伏立康抗真菌藥物PKPD吸收后廣泛分布于各組織和體液中：在正常皮膚、尿中濃度為血漿濃度的10倍，在水皰液、腹腔液、唾液和痰液中濃度約為血藥濃度的1～2倍在腦脊液中藥物濃度可達(dá)血藥濃度的60％，腦膜炎癥時(shí)約為同時(shí)期血藥濃度的80％氟康唑全血濃度為血漿濃度的60%，在肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾臟和肌肉中的藥物濃度比相應(yīng)的血漿濃度高2～3倍，但在腦脊液中濃度低伊曲康唑肝、腎和大腸的AUC24h組織－血漿比分別為16、2.9和2小腸、肺和脾的濃度與血漿相似，而心、腦和大腿的濃度低于血漿濃度卡泊芬凈在體內(nèi)分布以肝、脾最高，其次為肺與腎，不易透過血腦屏障，體內(nèi)消除緩慢兩性霉素B1.汪復(fù)《實(shí)用抗感染治療學(xué)》第1版2.8年制《藥理學(xué)》教材.第1版2021/2/517抗真菌藥物PKPD吸收后廣泛分布于各組織和體液中：在正常皮膚2021/2/5182021/2/518抗真菌藥物PKPD抗真菌藥物的腎清除率增加：燒傷高的血液動(dòng)力學(xué)使用了血液動(dòng)力學(xué)活性的藥物藥物濫用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-3242021/2/519抗真菌藥物PKPD抗真菌藥物的腎清除率增加：MartaUl抗真菌藥物PKPD多器官功能衰竭對(duì)抗菌藥物PK的影響胃腸道功能衰竭組織灌注不足肝功能衰竭腎功能衰竭藥物吸收減少藥物組織濃度下降減少高蛋白結(jié)合藥物的結(jié)合率減少親脂性藥物的新陳代謝減少親水性藥物的清除率給藥劑量不足，需增加給藥劑量藥物蓄積，需減少給藥劑量UlldemolinsMetal.Chest.2011;139;1210-12202021/2/520抗真菌藥物PKPD多器官功能衰竭對(duì)抗菌藥物PK的影響胃腸道功抗真菌藥物PKPD抗真菌藥物濃度依賴性對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，有較好的PAE抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，無PAE或很短與時(shí)間有關(guān)，PAE或T1/2較長(zhǎng)兩性霉素B棘白菌素類氟胞嘧啶主要參數(shù)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MIC主要參數(shù)AUC/MIC時(shí)間依賴性唑類抗真菌藥AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:1179-1186.介于濃度依賴和時(shí)間依賴之間2021/2/521抗真菌藥物PKPD抗真菌藥物濃度依賴性對(duì)致病菌的殺菌抗菌作用抗真菌藥物PKPDFluconazoleexhibitstime-dependent,concentration-independentfungistaticactivityagainstCandida.Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree-drugAUC:MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment2021/2/522抗真菌藥物PKPDFluconazoleexhibits抗真菌藥物PKPDFIG.1.(A)A25-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter24hofincubation.(B)A50-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter48hofincubation.Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased(interioredgesofbars),asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes.2021/2/523抗真菌藥物PKPDFIG.1.(A)A25-mgf抗真菌藥物PKPDFIG.1.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.albicans.(A)Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone(ellipse);MIC,0.38mg/ml.(B)ClearellipseonCasitoneagar;MIC,0.5mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).FIG.2.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.glabrata.AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar.MIC,.256mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).2021/2/524抗真菌藥物PKPDFIG.1.Fluconazole(抗真菌藥物PKPDEtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB,fluconazole,itraconazole,posaconazole,andvoriconazole.Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips;accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer,theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0.008mg/L,i.e.thefirstchangeingrowth(blackarrow).2021/2/525抗真菌藥物PKPDEtestresultsofaCa抗真菌藥物PKPDRexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.抑菌環(huán)直徑(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8劑量依賴敏感(SDD)15-1816-32耐藥(R)≤14≥642021/2/526抗真菌藥物PKPDRexJH,etal.ClinI抗真菌藥物PKPD62例生存者中氟康唑AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775±739vs.589±715，p=0.092021/2/527抗真菌藥物PKPD62例生存者中氟康唑AUC24h/MIC生抗真菌藥物PKPD62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.3±10.5vs.7.0±8.0，p=0.03)30%fordosewn/MICratiosbetween0and5,23%to25%forratiosbetween5and15,10%forratiosbetween15and20,and5%forratiosabove202021/2/528抗真菌藥物PKPD62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于1抗真菌藥物PKPD2002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌的體外敏感性研究，并評(píng)估AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率的關(guān)系。氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低，折點(diǎn)為55.2，p=0.008氟康唑劑量24h/MIC越高，患者死亡率越低，折點(diǎn)為12.0，p=0.0072021/2/529抗真菌藥物PKPD2002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分抗真菌藥物PKPD氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病總體臨床治愈率PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.三項(xiàng)侵入性念珠菌病的研究及一項(xiàng)粘膜感染的研究的匯總結(jié)果劑量/MIC有效率(%)6886959855020406080100<6.2550-75100-300≥40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.52021/2/530抗真菌藥物PKPD氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵抗真菌藥物PKPDRexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.針對(duì)白色念珠菌，藥敏提示MIC為8mg/L時(shí)：敏感的念珠菌引起的菌血癥需氟康唑50X8=400mg/天如針對(duì)光滑念珠菌，藥敏提示MIC為16mg/L時(shí)：劑量依賴型敏感的念珠菌引起的菌血癥需氟康唑50X16=800mg/天抑菌環(huán)直徑(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)≥19≤8劑量依賴敏感(SDD)15-1816-32耐藥(R)≤14≥642021/2/531抗真菌藥物PKPDRexJH,etal.ClinI抗真菌藥物PKPD防突變濃度(mutantpreventionconcentration,MPC)突變選擇窗(muantselectionwindow,MSW)：以MPC為上界、MIC為下界的濃度范圍2021/2/532抗真菌藥物PKPD防突變濃度(mutantprevent抗真菌藥物PKPD2021/2/533抗真菌藥物PKPD2021/2/533抗真菌藥物PKPDAdjustedCLSICBPsforFLUandC.albicans,C.parapsilosis,C.tropicalis(S,≤2mcg/ml;SDD,4mcg/ml;R,≥8mcg/ml),andC.glabrata(SDD,≤32mcg/ml;R,≥64mcg/ml)shouldbemoresensitivefordetectingemergingresistanceamongcommonCandidaspeciesandprovideconsistencywithEUCASTCBPs.CLSI:ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteEUCAST:EuropeanCommitteeonAntimic