蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)形成

關(guān)于蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)形成蛋白質(zhì)分子中的結(jié)構(gòu)層次

一級(jí)結(jié)構(gòu)→二級(jí)結(jié)構(gòu)→超二級(jí)結(jié)構(gòu)→結(jié)構(gòu)域→三級(jí)結(jié)構(gòu)→亞基→四級(jí)結(jié)構(gòu)第2頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天定義：蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)指多肽鏈中氨基酸的排列順序。一、蛋白質(zhì)的一級(jí)(共價(jià))結(jié)構(gòu)主要的化學(xué)鍵：肽鍵，有些蛋白質(zhì)還包括二硫鍵。

第3頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)定義：蛋白質(zhì)分子中某一段肽鏈的局部空間結(jié)構(gòu)，即該段肽鏈主鏈骨架原子的相對(duì)空間位置，并不涉及氨基酸殘基側(cè)鏈的構(gòu)象。蛋白質(zhì)多肽鏈本身的折疊盤繞方式。

主要的化學(xué)鍵：氫鍵、鹽鍵、疏水鍵、范德華力

第4頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（二）蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的主要形式

-螺旋(

-helix)

-折疊(

-pleatedsheet)

-轉(zhuǎn)角(

-turn)

無(wú)規(guī)卷曲(randomcoil)

第5頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、結(jié)構(gòu)域

多肽鏈在超二級(jí)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)一步繞曲折疊成較為緊密的近似球狀或纖維狀、具有部分生物功能的結(jié)構(gòu)，稱為結(jié)構(gòu)域(domain)大分子蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)?？煞指畛梢粋€(gè)或數(shù)個(gè)球狀或纖維狀的區(qū)域，折疊得較為緊密，各行使其功能，稱為結(jié)構(gòu)域(domain)。第6頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、超二級(jí)結(jié)構(gòu)（Supersecondarystructure）在蛋白質(zhì)分子中，由若干相鄰的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元組合在一起，彼此相互作用，形成有規(guī)則的、在空間上能辨認(rèn)的二級(jí)結(jié)構(gòu)組合體。

幾種類型的超二級(jí)結(jié)構(gòu)：ααβββαβ（三）二、三級(jí)過(guò)渡態(tài)——

蛋白質(zhì)的超二級(jí)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域第7頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)（二）主要的化學(xué)鍵非共價(jià)鍵：疏水鍵:多肽鏈上疏水性較強(qiáng)的氨基酸的非極性側(cè)鏈避開(kāi)水相自相粘附聚集在一起，形成空穴。離子鍵（鹽?。?由蛋白質(zhì)中正、負(fù)電荷的側(cè)鏈基團(tuán)相互接近，通過(guò)靜電吸引而形成的基團(tuán)之間的作用力。氫鍵：

范德華力等（一）定義：整條肽鏈中全部氨基酸殘基的相對(duì)空間位置，即肽鏈中所有原子在三維空間的排布位置。由一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)域組裝而成的結(jié)構(gòu)。第8頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天亞基之間的結(jié)合力主要是氫鍵和離子鍵。四、蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)分子中各亞基的空間排布、亞基間通過(guò)非共價(jià)鍵聚合而成的特定構(gòu)象，稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。由多條多肽鏈組成的蛋白質(zhì)，肽鏈間相互以非共價(jià)鍵聯(lián)結(jié)成一個(gè)活性單位，這種肽鏈就稱為該蛋白質(zhì)的亞基。第9頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)折疊的原理Anfinsen學(xué)說(shuō)：自組裝（self-assembly）Ellis1987年提出了蛋白質(zhì)“輔助性組裝學(xué)說(shuō)”。體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊往往需要其他輔助因子參與，并伴有ATP的水解。因此，蛋白質(zhì)折疊是一個(gè)熱力學(xué)過(guò)程，也受動(dòng)力學(xué)控制。有的學(xué)者基于有些相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的折疊結(jié)構(gòu)，而一些不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻相似的現(xiàn)象，提出了mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說(shuō)。目前為止，對(duì)蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍是不完整的，甚至有些方面還存在著錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。第10頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊

體內(nèi)折疊過(guò)程往往與翻譯共啟始，因此，N-末端蛋白開(kāi)始折疊，而C-末端部分仍在合成。氨基酸序列與折疊密切相關(guān)化學(xué)修飾往往與肽鏈的折疊密切相關(guān)折疊是有序的、由疏水力推動(dòng)的協(xié)同過(guò)程。最近的理論提出了蛋白質(zhì)折疊氫鍵的貢獻(xiàn)伴侶分子在折疊中起著輔助性的作用折疊在越膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中：解開(kāi)折疊后才能越膜。第11頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)折疊的途徑獨(dú)立折疊熱休克蛋白70輔助蛋白質(zhì)折疊HSP70和伴侶協(xié)助配合下折疊第12頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)折疊的理論模型框架模型（FrameworkModel）疏水塌縮模型（HydrophobicCollapseModel）擴(kuò)散-碰撞-粘合機(jī)制（Diffusion-Collision-AdhesionModel）成核-凝聚-生長(zhǎng)模型（Nuclear-Condensation-GrowthModel）拼版模型（Jig-SawPuzzleModel）第13頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天

分子伴侶（chaperon）概念：伴隨蛋白質(zhì)構(gòu)象正確形成的一類蛋白質(zhì)。類別：分子伴侶蛋白折疊酶DNA分子伴侶功能：①結(jié)合疏水基團(tuán)②校正③指導(dǎo)二硫鍵正確配對(duì)等第14頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子伴侶提出1987，Lasky首先將細(xì)胞核內(nèi)能與組蛋白結(jié)合并能介導(dǎo)核小體有序組裝的核質(zhì)素（nucleoplasmin）稱為分子伴侶。1987Ellis的定義，一類在序列上沒(méi)有相關(guān)性但有共同功能的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)幫助其他多肽完成正確組裝，而在組裝完后與之分離1987年，Ikemura發(fā)現(xiàn)枯草桿菌素的折疊需要前肽（propeptide）的幫助。Shinde和Inouye將這類前肽稱為分子內(nèi)伴侶（intramolecularchaperones）。第15頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子伴侶的特征分子伴侶對(duì)靶蛋白沒(méi)有高度專一性，同一分子伴侶可以促進(jìn)多種氨基酸序列完全不同的多肽鏈折疊成為空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)性質(zhì)和功能都不相關(guān)。催化效率很低。需要水解ATP，構(gòu)象改變，釋放底物，進(jìn)行再循環(huán)。它是阻止錯(cuò)誤折疊，而不是促進(jìn)正確折疊。多能性（脅迫保護(hù)，防止交聯(lián)聚沉，轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，組裝細(xì)胞骨架）進(jìn)化保守性第16頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子伴侶的作用機(jī)制分子伴侶的功能是識(shí)別新生肽段折疊過(guò)程中暫時(shí)暴露的錯(cuò)誤結(jié)構(gòu)并與之結(jié)合生成復(fù)和物，從而防止這些表面間過(guò)早的相互作用，阻止不正確的非功能折疊途徑，抑制不可逆聚合物產(chǎn)生，促進(jìn)折疊向正確方向進(jìn)行。分子伴侶的作用機(jī)制實(shí)際上就是它如何與靶蛋白識(shí)別，結(jié)合，又解離的機(jī)制。第17頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天DNA

chaperones，DNA分子伴侶，是與DNA結(jié)合并幫助DNA折疊的蛋白質(zhì)。DNA分子伴侶中DNA分子包圍在蛋白質(zhì)分子的表面，既高度有序，又一定程度上的結(jié)構(gòu)改變。這種相互作用對(duì)DNA的轉(zhuǎn)錄，復(fù)制及重組十分重要。如在核小體中NA的包裝。DNA分子伴侶的作用就是幫助DNA進(jìn)行折疊和扭曲，從而把DNA穩(wěn)定在一個(gè)適合于和蛋白結(jié)構(gòu)的特定構(gòu)型中。這種結(jié)合是協(xié)同的，可逆的。分子伴侶與最終闡明中心法則--當(dāng)前主要問(wèn)題有密切關(guān)系。DNA分子伴侶第18頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子伴侶的作用過(guò)程分子伴侶作用的第一步是識(shí)別。一般的分子伴侶識(shí)別特異性不高，識(shí)別非天然構(gòu)象，而不是天然的構(gòu)象。有的分子伴侶-“私有分子伴侶”

具高度專一性。分子伴侶識(shí)別所謂熔球體結(jié)構(gòu)（moltenglobule），熔球體可能是有疏水表面。分子伴侶作用的第二步是與靶蛋白形成復(fù)合物。分子伴侶常以多聚體形式形成中心空洞的結(jié)構(gòu)，電子顯微鏡已觀察到由二圈圓面包圈形組成的十四體groel分子和一個(gè)一層圓面包圈的七體groes分子作用形成中空的非對(duì)稱籠狀結(jié)構(gòu)（cage

model），推測(cè)靶蛋白可以在與周圍環(huán)境隔離的中間空腔內(nèi)不受干擾的進(jìn)一步折疊。第19頁(yè),共22頁(yè)，2024年2月25日，星期天幫助蛋白質(zhì)折疊的酶幫助蛋白質(zhì)折疊的酶目前只有兩個(gè)：蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein

disulfide

isomeras