胰島素和其他降糖藥

關(guān)于胰島素和其他降糖藥熟悉各類代表藥物的作用機(jī)制。了解新型降血糖藥物的作用及應(yīng)用。掌握①常用抗糖尿病藥物的分類；②各代表藥物的藥理作用及應(yīng)用；③胰島素的適應(yīng)癥及不良反應(yīng)。

教學(xué)要求

教學(xué)要求第2頁,共32頁,2024年2月25日，星期天發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一2型：NIDDM，90%以上糖尿病Diabetesmelitus1型：IDDM第3頁,共32頁,2024年2月25日，星期天口服降血糖藥糖尿病的藥物治療雙胍類胰島素胰島β細(xì)胞受損胰島素抵抗：獲得性（1型）和遺傳性（2型）磺酰脲類胰島素增敏藥其它問題

糖尿病的藥物治療α-葡萄糖苷酶抑制藥餐食血糖調(diào)節(jié)藥第4頁,共32頁,2024年2月25日，星期天酸性蛋白質(zhì)，A、B鏈各含21和30個氨基酸，兩個二硫鍵共價相連葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白質(zhì)、脂肪、糖原合成，生長基因表達(dá)胰島素（insulin）效應(yīng)

胰島素第5頁,共32頁,2024年2月25日，星期天基因重組、人工合成豬或牛胰腺中提取藥用胰島素1965年，人工合成胰島素

（豬胰島素B鏈30位丙氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素）

胰島素

—[基本特征]第6頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

體內(nèi)過程

胰島素

—[體內(nèi)過程]

常以前臂外側(cè)或腹壁皮下行注射。

肝中經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵、再由蛋白水解酶水解后隨尿排出，另經(jīng)胰島素酶直接水解，10%以原形經(jīng)尿排出。

普通胰島素t1/2約10min、作用維持6～8h

，中、長效類維持18～24h或24～36h。第7頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

藥理作用

胰島素

—[藥理作用]

促脂肪合成，減少游離脂肪酸及酮體。

增加脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。促糖原合成和貯存，加速葡萄糖氧化及酵解、抑制糖原分解和異生。

促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)及核酸和蛋白質(zhì)合成、抑制分解。另加快心率、加強(qiáng)心肌收縮、減少腎血流。第8頁,共32頁,2024年2月25日，星期天作

用

機(jī)

制

胰島素

—[作用機(jī)制]第9頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用

胰島素

—[臨床應(yīng)用]

I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。第10頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

胰島素（insulin）

胰島素

—[基本特征]

單組分胰島素（McI）：純度99%

。

速效類：正規(guī)胰島素（RI）。

中效類：低精蛋白鋅胰島素（NPH）、珠蛋白鋅胰島素（GZI）。

長效類：精蛋白鋅胰島素（PZI），近中性、不能靜脈注射。第11頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

胰島素

—[基本特征]第12頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

不良反應(yīng)

胰島素

—[不良反應(yīng)]

低血糖癥：應(yīng)鑒別低血糖昏迷及酮癥酸中毒性和非酮癥性糖尿病昏迷，可補(bǔ)糖或靜注50%葡萄糖。

過敏反應(yīng)：一般較多見、偶見過敏性休克，涉及結(jié)構(gòu)差異及制劑中雜質(zhì)。

脂肪萎縮：見于注射部位，以女性居多。第13頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

不良反應(yīng)

胰島素

—[不良反應(yīng)]

急性胰島素抵抗：血中胰島素拮抗物增多、pH值降低影響與受體結(jié)合、大量游離脂肪酸及酮體妨礙葡萄糖攝取和利用，并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)多見。

慢性胰島素抵抗：見于日用量200U以上且無并發(fā)癥者，涉及胰島素抗體產(chǎn)生、受體下調(diào)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及某些酶失常。第14頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

胰島素增敏藥

口服降血糖藥

—[胰島素增敏藥：基本特征]

羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone），為具2，4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的噻唑烷酮類化合物。

能改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型尤佳。第15頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

藥理作用

口服降血糖藥

—[胰島素增敏藥：藥理作用]

改善胰島素抵抗、降低高血糖增加肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性改善脂肪代謝紊亂防治2型血管并發(fā)癥。

改善胰島β細(xì)胞功能：增加胰島面積、密度和胰島素含量而分泌無減少，抗細(xì)胞凋亡，降低血漿胰島素及游離脂肪酸量。第16頁,共32頁,2024年2月25日，星期天胰島素增敏藥的作用機(jī)理競爭性激活過氧化物增殖體受體?（PPAR?)第17頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

口服降血糖藥

—[胰島素增敏藥：臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)]

主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病。

安全性和耐受性均良好、低血糖反應(yīng)率較低，可見嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。

曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具肝毒性，可致肝功能衰竭乃至死亡。第18頁,共32頁,2024年2月25日，星期天羅格列酮：心臟風(fēng)險

口服降血糖藥

—[胰島素增敏藥：不良反應(yīng)]第19頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

磺酰脲類

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：基本特征]

甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。

第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖）、格列吡嗪，作用增加數(shù)十至上百倍。

第三代：格列齊特（gliclazide，達(dá)美康），在磺酰脲的尿素部分有二環(huán)雜環(huán)，既降血糖也改善血小板功能。第20頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

體內(nèi)過程

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：體內(nèi)過程]

口服吸收良好、血漿蛋白結(jié)合率高，肝中氧化為羥基化合物隨尿排出。

甲苯磺丁脲3～5h達(dá)峰、t1/2約8h、維持6～

12h、代謝物使尿蛋白測定呈假陰性。

格列本脲2～6h達(dá)峰、維持15h，格列齊

特吸收因人而異、t1/2約10h。第21頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：體內(nèi)過程]第22頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

藥理作用

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：藥理作用]

降血糖作用：經(jīng)受體介導(dǎo)促胰島β細(xì)胞釋

放胰島素、降低血清糖原水平、增加胰島

素受體數(shù)目及與靶組織結(jié)合力。

抗利尿作用：促ADH分泌而不降低腎小球濾過率，如格列本脲、氯磺丙脲。

對凝血功能的影響：抑制血小板聚集、促纖溶酶原合成，如格列齊特。第23頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：藥理作用]第24頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)]

用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制無效者，氯磺丙脲尚用于尿崩癥。

常見皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛，氯磺丙脲多見肝功損害，偶見白細(xì)胞、血小板減少和溶血性貧血，嚴(yán)重時見持久性低血糖癥、但新型藥物較少。第25頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

藥物相互作用

口服降血糖藥

—[磺酰脲類：藥物相互作用]

保泰松、青霉素、雙香豆素等，消耗性病人血漿蛋白低、黃疸病人血漿膽紅素高，

均競爭血漿蛋白結(jié)合。

乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出，可誘發(fā)低血糖。

氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥可降低磺酰脲類降糖作用。第26頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

雙胍類

口服降血糖藥

—[雙胍類：基本特征]

二甲雙胍（metformin，甲福明）和苯乙雙胍（phenformin）。

促脂肪組織攝取葡萄糖、減少葡萄糖腸吸收及糖原異生、抑制胰高血糖素釋放等，對正常人血糖無影響。第27頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

臨床應(yīng)用

口服降血糖藥

—[雙胍類：基本特征]

用于肥胖及單用飲食控制無效的輕癥糖尿病等。

可見乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，消化道反應(yīng)、低血糖癥發(fā)生率高。第28頁,共32頁,2024年2月25日，星期天阿卡波糖（acarbose）

口服降血糖藥

—[其它藥物：基本特征]

為新型的α-葡萄糖苷酶抑制藥。在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭糖苷水解酶、減慢糖類水解及葡萄糖吸收。可單用或與它藥合用。第29頁,共32頁,2024年2月25日，星期天

瑞格列奈（repaglinide）

口服降血糖藥

—[其它藥物：基本特征]

為“第一個餐時血糖調(diào)節(jié)