甾體激素藥物

關(guān)于甾體激素藥物第一節(jié)概述甾體激素指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素類物質(zhì)，包括性激素和腎上腺皮質(zhì)激素，是維持生命、調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、甾體化合物的結(jié)構(gòu)類型與命名

紙平面上方或前方為β-面（其上取代基用實線表示）；紙平面下方或后方為α-面（其上基團用虛線表示）。

第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天5α-系5α-系：甾類化合物中A/B為反式稠合，5－H為α型，該類甾類化合物稱為5α-系。反式AB第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天5β-系5β-系：甾類化合物中，A/B為順式稠合，5H為β型，稱為5β-系。BA順式第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)分類和命名母核名

5α-孕甾烷

Pregnane

5α-雄甾烷

Androstane5α-雌甾烷

Estrane結(jié)構(gòu)特征C17乙基C10角甲基C13角甲基＋＋＋－＋＋－－＋第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

可的松（Cortisone）R＝H17α，21－二羥基孕甾－4－烯－3，11，20－三酮R=CH3CO

17a，21－二羥基孕甾－4－烯－3，11，20－三酮

21-醋酸酯

黃體酮（Progesterone）孕甾－4－烯－3，20－二酮第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

睪酮（Testosterone）17β－羥基－雄甾－4－烯－3－酮

雌二醇（Estradiol）雌甾－1，3，5（10）－三烯－3，17β－二醇第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天9第二節(jié)雌激素及抗雌激素雌激素是一種女性激素，由卵巢和胎盤產(chǎn)生。腎上腺皮質(zhì)也產(chǎn)生少數(shù)雌激素。雌激素的作用：1.控制雌性性器官的發(fā)育和維持：促進陰道、子宮、輸卵管和卵巢本身的發(fā)育，同時子宮內(nèi)膜增生而產(chǎn)生月經(jīng)。2.雌性副性征的發(fā)育和維持：還能促使皮下脂肪富集，體態(tài)豐滿；乳腺增生，乳頭、乳暈顏色變深。3.產(chǎn)生性欲。4.促使體內(nèi)鈉和水的潴留，骨中鈣的沉積等。第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天雌激素的治療作用雌激素主要用于治療更年期綜合征、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病和骨質(zhì)疏松癥等，還用作女性避孕藥的配伍成分。第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一、甾體雌激素

雌酮1/3雌二醇雌三醇1/10結(jié)構(gòu)特點：雌甾烷母核（18-甲基）

A環(huán)芳構(gòu)化，17β-OH第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇作用特點：生物活性極強，治療劑量極小(10-8~10-10M)。不宜口服（口服后在腸道和肝臟迅速代謝失活）。作用時間短（17β-OH氧化代謝）。酚羥基弱酸性，溶于氫氧化鈉溶液。不穩(wěn)定，易代謝，口服無效。用途：雌激素，治療卵巢功能不全所引起的疾病第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（一）炔雌醇及其醚解決雌二醇口服問題的成功方法是在17α－位引入乙炔基來穩(wěn)定17β－羥基。尼爾雌醇第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天炔雌醇（Ethinylestradiol）19-去甲－17α－孕甾－1，3，5（10）－三烯－20－炔－3，17－二醇。酚羥基和炔基弱酸性，溶于氫氧化鈉溶液；能與硝酸銀產(chǎn)生白色沉淀（乙炔基）。作用特點：強效（是雌二醇的15-20倍）、長效（可維持一月以強上）；可口服(17β-羥基代謝受阻）。炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，增加了C17-OH的空間位阻，使叔醇較難氧化，且17β-羥基的硫酸酯結(jié)合受阻，增加了穩(wěn)定性，延長了時效，所以口服有效。本品口服活性是雌二醇的10~20倍，與孕激素合用抑制排卵，可以和炔諾酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕藥。第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）雌二醇的酯雌二醇的3和17β－都有羥基，通過成酯修飾，使成為長效肌肉注射藥物。當其肌注給藥時，其作用可持續(xù)4周。第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天16雌激素的結(jié)構(gòu)特征（1）雌激素的骨架特征是A環(huán)為芳香環(huán)，沒有C10角甲基。（2）3-位上均有一個酚羥基，在17位必須具有含氧功能團，以C17β-羥基效力最強。第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天17二、非甾體雌激素

OHCH3R2RR1O0.855nm1.45nm0.388nm強效(R）可口服的雌激素類藥物長效（R1、R2）的雌激素類藥物第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天己烯雌酚結(jié)構(gòu)：1.反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效

2.酚羥基酸性用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高2.應(yīng)急事后避孕藥己烯雌酚雌二醇第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.抗雌激素藥物（三苯乙烯類）氯米酚：卵巢，抑制雌二醇負反饋作用，治療不孕癥。他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌。雷洛昔芬：骨骼（激動劑），治療骨質(zhì)疏松。類似己烯雌酚的反式結(jié)構(gòu)他莫昔酚第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)雄性激素、同化激素和抗雄性激素雄激素的作用：1.控制雄性性器官的發(fā)育和維持：包括輸精管、前列腺、精囊和陰莖，促進精子的生成。2.雄性副性征的發(fā)育和維持：如胡須、陰毛和毛發(fā)的男性分布形式，出現(xiàn)喉結(jié)，聲帶變寬變長，聲音由細變粗。3.同化作用：促進蛋白質(zhì)的合成特別是肌肉和骨用力以及生殖器官的蛋白質(zhì)合成，使骨胳粗壯，肌肉發(fā)達。第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天21雄激素的臨床用途用于內(nèi)源性激素分泌不足的補充療法。當睪丸功能低下時，如無睪癥和隱睪癥等，可用雄激素補充治療。臨床上常用雄激素類藥物治療慢性消耗性疾病及再生障礙性貧血。第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天22一、雄性激素1931年，Butenandt從15噸男性尿中分離出15毫克雄素酮，但其效力太弱，無實用價值。1935年，David從雄仔牛的睪丸中提取到作用較強的內(nèi)源性激素：睪丸素（睪酮）。特點：天然中活性最強，但短效、口服（幾乎不吸收）無效。第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天23（一）合成雄激素1.為增加睪酮的作用持續(xù)時間，將17β－羥基酯化，脂溶性增強，使代謝緩慢，得到睪酮的長效衍生物。前藥注射一次延效2～4天環(huán)戊丙酸

注射一次維持一個月以上2.在17α－位增加一個甲基，不易代謝，可以口服。甲睪酮具有口服活性。第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天甲睪酮

（Methyltestosterone）17β－羥基－17α－甲基－雄甾－4－烯－3－酮用途：1.男性缺乏睪丸素的補充療法

2.女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天25（二）同化激素2.10位無甲基的雄激素苯丙酸諾龍19－去甲基

1.2，3位并入五元雜環(huán)的甲睪酮同化作用是甲睪酮的30倍雄激素作用其為1/4同化作用與母體相同雄激素作用大為降低司坦唑醇第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、抗雄激素類藥物非那雄胺達那唑

5α-還原酶抑制劑雄激素抑制劑治療前列腺增生第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天27第四節(jié)孕激素

（Progestins）化學(xué)名：孕甾-4-烯-3,20-二酮結(jié)構(gòu)：孕甾烷母核（10,13位甲基；17為乙基）鑒定：甲基酮與高鐵離子絡(luò)合；與亞硝基鐵氰化鈉生成紫藍色。代謝：6－OH；16,17-氧化；3,20-二酮還原。用途：注射，用于黃體功能不足引起的先兆流產(chǎn)，習慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)等。作用特點:

活性強、短效、口服無效（肝內(nèi)代謝失活）。（只能制成油劑供注射使用）黃體酮第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天孕激素藥物第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天29一、孕酮類孕激素乙酰羥孕酮，注射一次/月（口服活性低：妊娠素的1/2，炔諾酮的1/100）1.長效類——17α-酯類（低口服活性）第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天302.

強效口服類—17α-酯類及B環(huán)的取代口服：炔諾酮的20倍炔諾酮的50倍，長效口服為黃體酮的75倍注射為其50倍

在B環(huán)的6α-引入雙鍵、鹵素或甲基，都使口服作用增強數(shù)十倍。肌注：20~30倍，長效第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天31二、19-去甲孕酮類孕激素口服活性為炔孕酮的5倍雄激素活性為睪酮的1/201944年，口服孕激素口服活性為黃體酮的15倍雄激素活性為睪酮的1/10第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天性質(zhì)：1.3位羰基被3α-還原酶還原成OH，每日口服。

2.前藥17β－庚酸炔諾酮，長效，一月注射一次3.能與硝酸銀產(chǎn)生白色沉淀（炔基）。用途：口服，抑制排卵作用強于孕酮 用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位等。 孕激素活性強，但維持妊娠作用弱。炔諾酮17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮結(jié)構(gòu)：17α－乙炔基孕甾烷母核，19去甲

3-酮－4-烯-17β－羥基－20－炔第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天炔諾酮的合成第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天34

炔諾孕酮（18－甲基炔諾酮）孕二烯酮活性是炔諾酮5～8倍炔諾孕酮的右旋體無效，左旋體活性是炔諾酮100倍活性是左炔諾孕酮2倍去氧孕烯口服，活性是炔諾酮18倍第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天35三、抗孕激素孕激素拮抗劑——與孕激素竟爭受體并拮抗其活性的化合物，也稱抗孕激素。孕激素拮抗劑是終止早孕的重要藥物，代表藥米非司酮。第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天36米非司酮結(jié)構(gòu)類型：19-去甲-17α-孕甾結(jié)構(gòu)：拮抗基團為11β-對二甲氨苯基；藥動團為9（10）-烯；17α-丙炔基（口服，穩(wěn)定）用途：競爭性作用于孕激素受體和皮質(zhì)激素受體，與前列腺素類藥物合用，抗早孕。第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天37第五節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素1.來源：髓質(zhì)分泌：兒茶酚胺腎上腺

皮質(zhì)合成：腎上腺皮質(zhì)激素

2.分類（按生理作用特點分類）鹽皮質(zhì)激素：主要影響水鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡。本身的臨床用途不確切，其代謝拮抗物作為利尿劑。

糖皮質(zhì)激素：主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系，是一類重要藥物，它們或多或少還保留有影響水、鹽代謝作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難發(fā)生水腫，此為其副反應(yīng)。第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天氫化可的松（活性最強）可的松天然糖皮質(zhì)激素氫化可的松和可的松調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，有抗炎活性，由于糖代謝發(fā)現(xiàn)較早，稱為糖皮質(zhì)激素。這類化合物的基本結(jié)構(gòu)為孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-羥基，同時具有17α-羥基和11β-羥基，或11-羰基α-羥基酮的鑒定：與堿性酒石酸酮反應(yīng)生成橙紅色沉淀從腎上腺提出物中，分離得到47個化合物第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天39皮質(zhì)酮去氫皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮17α－OH－去氧皮質(zhì)酮醛固酮鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素留鈉排鉀作用，具有影響體內(nèi)鹽水平衡有的17α-羥基，有的僅有11位含氧基團，有的兩者都沒有第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天40糖皮質(zhì)激素的發(fā)展結(jié)構(gòu)特征：氫化可的松作用特點：抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素等，是天然皮質(zhì)激素中藥理作用最強的活性成分。不良反應(yīng)：長期使用易產(chǎn)生不良反應(yīng)，如：水鹽代謝紊亂（主要）、誘發(fā)和加重感染或使體內(nèi)潛在的病灶擴散（抗炎不抗菌，降低機體防御功能的原因）、誘發(fā)精神癥狀等。結(jié)構(gòu)改造目的：主要集中在如何將糖、鹽兩種活性分開，以減少副作用。第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天411.△1衍生物構(gòu)象由椅式變?yōu)榇?，使A環(huán)變形，加強了與受體的親和力醋酸氫化可的松抗炎活性增大4倍，鈉儲留作用不增加。A環(huán)引入雙鍵是一種成功的手段，后來發(fā)展的有效皮質(zhì)激素分子中A環(huán)均帶雙鍵。第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天422.6α和9α氟衍生物9α氟氫化可的松活性增加11倍，鹽皮質(zhì)激素副作用增加300～800倍故其只可外用。引入9α-氟原子，通過誘導(dǎo)作用和防止11β－OH氧化，抗炎作用明顯增強，但鹽代謝作用增加更大。第42頁,共48頁