醫(yī)院培訓(xùn)科j：《新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計與總結(jié)報告撰寫》

新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計

與總結(jié)報告撰寫提要臨床試驗(yàn)方案的重要性與主要內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的基本原則各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫臨床試驗(yàn)中存在的主要問題一、臨床試驗(yàn)方案（Protocol）的重要性與主要內(nèi)容1、重要性是臨床試驗(yàn)的主要文件是實(shí)施GCP的重要環(huán)節(jié)是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)是對藥品進(jìn)行有效性、安全性評價的可靠保證2、基本要求方案應(yīng)由研究者（Investigator）與申辦者（Sponsor）在臨床試驗(yàn)開始前共同討論制定。方案必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者及申辦者簽章并注明日期。臨床試驗(yàn)方案必須報倫理委員會審批后方能實(shí)施。臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。3、主要內(nèi)容(GCP第四章第十七條）（一）試驗(yàn)題目；（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址；（四）試驗(yàn)設(shè)計的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明；（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等；（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（十二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；（二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。二、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的基本原則1、對照試驗(yàn)（comparativestudy)

1)必要性：

為盡可能避免或減少由于各種因素干擾而造成的誤差，排除非藥物因素對新藥臨床評價的影響，新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)置對照組。2）常用對照試驗(yàn)類型●

平行對照試驗(yàn)最常用，是目前應(yīng)用的隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計中最好者。

N:受試對象

DNe:合格的受試對象

E-‖-R:隨機(jī)分配

DS:分層

NNeRsRs:分層隨機(jī)分配

DE:暴露組（或試驗(yàn)組）

E-‖-E:非暴露組（或?qū)φ战M）

D-‖-:觀察時間

D:陽性結(jié)局

D:陰性結(jié)局

優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說服力。

缺點(diǎn)：需耗費(fèi)較大的人力、物力和時間?！窠徊鎸φ赵囼?yàn)

兩組受試者在兩個不同階段交替成為對照組或試驗(yàn)組，接受對照措施或試驗(yàn)性措施。它是隨機(jī)對照試驗(yàn)的一種特殊形式。

觀察期D觀察期DER1-------------‖----ER2-------

D

DNNeR

觀察期D觀察期DER2-------------‖----ER1-------

D

D

注：----‖----示殘效清除期

優(yōu)點(diǎn)：

隨機(jī)分配，設(shè)立對照，論證強(qiáng)度較好；自身對照，可減少個體差異的影響；所需樣本量較少。缺點(diǎn)：觀察期長，為清除治療殘余效應(yīng)（carry-overeffects）影響，需設(shè)殘效清除期；進(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)時，仍需充分考慮殘余效應(yīng)的作用；殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利；難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同一病例不可能在兩個階段保持完全相同的病情；使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜（用藥后病情控制，停藥后病情重現(xiàn)），對急性、重癥病例為研究對象者，不宜采用。3）對照藥選擇：陽性對照

所選對照藥物應(yīng)符合以下要求：

應(yīng)為已在國內(nèi)上市銷售的的藥物（公認(rèn)、有效）；若必須從國外購進(jìn)，需經(jīng)SFDA批準(zhǔn)，并經(jīng)口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格（合法、科學(xué)）；

應(yīng)按以下順序選擇：原開發(fā)企業(yè)的品種；有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種；活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種；作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其它品種。3）對照藥選擇：安慰劑對照提供反映病情變化過程的真實(shí)對照，了解新藥的真實(shí)療效與毒副反應(yīng)，避免假陽性結(jié)果。常用于輕癥或功能性疾病患者；不用于急、重或器質(zhì)性疾患者。2.隨機(jī)化(Randomization)與盲法

試驗(yàn)(BlindTrial)1）隨機(jī)化

目的隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。

方法根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)隨機(jī)、配對隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)

《化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》（試行）規(guī)定，當(dāng)樣本大小、分層因素及分段長度決定后，由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員在計算機(jī)上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表。2）盲法試驗(yàn)?zāi)康呐懦齺碜匝芯空吲c受試者主觀偏倚（Bias）的影響。

方法可根據(jù)實(shí)際情況決定設(shè)盲的程度，根據(jù)設(shè)盲程度分為雙盲、單盲和非盲（open-label）法試驗(yàn)。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)。單盲法試驗(yàn)(SingleBlindTrialTechnique)一般為受試者設(shè)盲，研究者不設(shè)盲，不能排除研究者主觀偏因的影響。療效考核有嚴(yán)格客觀指標(biāo)的某些疾病，可采用單盲法。

雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTechnique)受試者、研究者、參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員均不知治療分配程序，即受試者所屬組別。雙盲原則應(yīng)始終貫徹于全試驗(yàn)過程，從隨機(jī)表產(chǎn)生、編制盲底、藥品編碼、受試者入組、研究記錄和評價、監(jiān)查、數(shù)據(jù)處理直至統(tǒng)計分析，均須保持盲態(tài)。雙盲法試驗(yàn)(DoubleBlindTrialTechnique)要求試驗(yàn)藥與對照藥形、色、香、味及用法等均完全一致。應(yīng)規(guī)定盲底保存、破盲條件、時間和程序；并應(yīng)明確系采用兩次揭盲法或僅有一次揭盲。發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗(yàn)用藥以便搶救處治時，可按規(guī)定程序緊急揭盲，同時該編碼病例亦中止試驗(yàn)。雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)用于試驗(yàn)藥與對照藥形、色、香、味及用法等不同,但又無法改變其一時。雙盲、雙模擬法圖示A藥

B藥

1

2

3

4

A藥組：

+

B藥組：

+

142

33、4藥分別為1、2藥的模擬劑（安慰劑）雙盲、雙模擬法試驗(yàn)(Double-Blind,Double-DummyTrialTechnique)安慰劑藥檢（證明與受試藥或?qū)φ账幮?、色、香、味一致，但無藥效成分）雙盲編碼的分層分段隨機(jī)化

編碼計劃的補(bǔ)充劑型改變（試驗(yàn)藥劑型應(yīng)與獲準(zhǔn)上市后藥物相同，亦不允許改變對照藥劑型，否則需先進(jìn)行對照藥及其改變后劑型的生物等效性試驗(yàn)）被盲者的好奇心理3.多中心臨床試驗(yàn)（MulticenterClinicalTrial）多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為各中心間的協(xié)調(diào)研究者。目的

保證樣本量的均衡性

保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)論的科學(xué)性、客觀性、可靠性優(yōu)點(diǎn)

收集病例快、病例多，試驗(yàn)周期縮短；

減少偏性（Bias），所獲結(jié)論可信度大；

通過多中心合作，可提高試驗(yàn)設(shè)計與研究水平。多中心試驗(yàn)的研究計劃制定、管理及執(zhí)行都較單中心復(fù)雜，要求各分中心充分合作；試驗(yàn)開始進(jìn)行前、進(jìn)行中及總結(jié)階段均需交換信息，召開會議；各中心樣本量大小及中心間分配應(yīng)符合統(tǒng)計分析的要求；保證不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥，包括分發(fā)、儲存和回收；

應(yīng)注意的幾個問題建立標(biāo)準(zhǔn)化評價方法，各中心所采用實(shí)驗(yàn)室和臨床評價均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制（qualitycontrol），對分中心研究者應(yīng)事先充分培訓(xùn)；數(shù)據(jù)的資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、檢查與查詢程序；保證各中心研究者遵從試驗(yàn)方案。

應(yīng)注意的幾個問題4、病例數(shù)估計原則根據(jù)研究目的，符合相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)要求；符合《藥品注冊管理辦法》最低病例數(shù)要求；保證有效性與安全性評價并重；符合不同專業(yè)新藥類型等因素的要求。

（特殊情況需經(jīng)SFDA審批）5.有效性評價※

具重要意義的專業(yè)特異性指標(biāo)的變化，在有效性評價中具重要作用。有效性評價分級評定標(biāo)準(zhǔn)因不同專業(yè)、不同藥物及不同目標(biāo)適應(yīng)癥而異。5.有效性評價我國抗菌新藥有效性評價采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)：

痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。

顯效（MarkedlyImprovement）：以上四項(xiàng)中有一項(xiàng)未恢復(fù)正常。

進(jìn)步（Improvement）：以上四項(xiàng)中有兩項(xiàng)未恢復(fù)正常。

無效（Failure）：治療3天后病情無改善或惡化。

有效=痊愈+顯效，據(jù)此計算有效率。例：治前治后痊愈顯效進(jìn)步無效完全閉合部分閉合小部分閉合未閉合

(<50%~<100%)(<100%)(50%~<100%)(<50%)6.安全性評價凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄及隨訪。應(yīng)盡可能確定上述異常與所試藥物的關(guān)系。6.安全性評價不良事件與所疑藥物的因果關(guān)系判斷依據(jù)如下：

●

不良事件是否符合可疑藥物常見不良反應(yīng)類型；

●

可疑藥物與不良事件的出現(xiàn)是否有合理的時間關(guān)系；

●

停藥后不良事件是否有所緩解或消失；

●

重復(fù)用藥時不良事件是否重現(xiàn)（應(yīng)盡量不重復(fù)用藥）；

●

不良事件是否與原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥及食物、環(huán)境等有關(guān)。6.安全性評價不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評定：5級評定7級評定肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)很可能無關(guān)肯定無關(guān)可能無關(guān)肯定無關(guān)無法評定7.不良事件報告制度方案中應(yīng)明文規(guī)定嚴(yán)重不良事件必須在24小時內(nèi)報告申辦單位（監(jiān)查員和/或申辦者代表）及組長單位負(fù)責(zé)人（PI），并立即報告?zhèn)惱砦瘑T會、藥監(jiān)部門及衛(wèi)生行政主管部門。嚴(yán)重不良事件包括：死亡、威脅生命、殘廢或喪失部分生活能力、需住院治療或延長住院時間、導(dǎo)致先天性畸形。三、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)1、新藥臨床試驗(yàn)的分期

藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。屬注冊分類1、2的藥物臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期，其他類藥物臨床試驗(yàn)不分期。生物等效性試驗(yàn)：生物利用度比較試驗(yàn)需18~24例。各期臨床試驗(yàn)基本要求

分期研究內(nèi)容受試者試驗(yàn)例數(shù)與要求備注

I耐受性試驗(yàn)健康志愿者不少于20-30例初步臨床藥理學(xué)和藥代動力學(xué)（必要時為患者）人體安全性試驗(yàn)II多中心臨床患者≥100例治療作用初步試驗(yàn)評價階段III擴(kuò)大多中心患者≥300例治療作用確定階段臨床試驗(yàn)IV上市后監(jiān)測患者>2000例申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段

2、I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)

I期臨床試驗(yàn)分兩階段進(jìn)行，第一階段為人體耐受性試驗(yàn)，第二階段為人體藥代動力學(xué)研究。第二階段必須在人體耐受性試驗(yàn)完成后方可開始進(jìn)行。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)一般采用無對照開放試驗(yàn)

劑量確定

1.最小初始劑量

可采用同類藥物臨床治療量的1/10；無同類藥物可參照者，可根據(jù)臨床前藥理、毒理研究結(jié)果計算。

Blackwell法敏感動物L(fēng)D50的1/600或最小有效量的1/60

改良Blackwell法兩種動物急毒實(shí)驗(yàn)LD50的1/600及長毒實(shí)驗(yàn)有毒量的1/60（取其最低者為初始劑量）2.最大耐受劑量

※可采用同類藥物臨床單次最大治療量。

※動物長期毒性試驗(yàn)中引起功能或臟器可逆性損害劑量的1/10值。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)

劑量分組常設(shè)5個單劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床用量接近者每組8~10人，其余每組5~6人。組間劑量差距視藥物安全范圍大小而定，凡毒性較大的藥物，劑距應(yīng)縮小，以免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)

試驗(yàn)方法：

▲

應(yīng)從初試劑量組開始，按劑量遞增順序逐組進(jìn)行試驗(yàn)。

▲

不得在同一受試者進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。

▲

在前一劑量組試驗(yàn)結(jié)束，全部觀察、化驗(yàn)報告結(jié)果顯示無任何有臨床意義的不良反應(yīng)時，才能進(jìn)入下一個劑量組試驗(yàn)。

▲

若在劑量遞增過程中出現(xiàn)有臨床意義或不能耐受的不良反應(yīng)，雖未達(dá)最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。

▲

如已達(dá)設(shè)定的最大劑量時，仍無不良反應(yīng)發(fā)生，也應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。1）單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)需對試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分認(rèn)識與估計，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。同時設(shè)計病例報告表（CaseReportForms，CRFs）、流程圖（FlowChart）與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。2）連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)受試者篩選同單次給藥；一般選擇臨床預(yù)測常用劑量組、可能用法，觀察一周。也可多劑量組。給藥前，給藥后24h、72h（4日）、8日（停藥后24h）全部復(fù)查。3、II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)

1）需遵循以下基本原則

《赫爾辛基宣言》

我國有關(guān)法規(guī)要求、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》

WHO-GCP指導(dǎo)原則及ICH-GCP指導(dǎo)原則

2）倫理學(xué)要求

應(yīng)充分權(quán)衡對受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險。3）科學(xué)要求符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求和《藥品注冊管理辦法》中的注冊要求。應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（公認(rèn)），以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)。必須進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。

病例數(shù)估計（AssessmentofTrialSize）

根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。需符合SFDA最低病例數(shù)要求，II期臨床試驗(yàn)組病例數(shù)不少于100例。規(guī)定病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（InclusionCriteria）、排除標(biāo)準(zhǔn)（ExclusionCriteria）與退出標(biāo)準(zhǔn)（WithdrawalCriteria）。劑量與給藥方法（DosageandAdministration）

療效評價（AssessmentofEfficacy）

不良反應(yīng)評價（EvaluationofAdverseDrugReactions）

觀察、記錄所有不良事件（AdverseEvent）

嚴(yán)格執(zhí)行嚴(yán)重不良事件報告制度評定不良事件與試驗(yàn)藥的關(guān)系⑼病人依從性（PatientCompliance）

應(yīng)盡量減少門診病例入選比例。對入選者應(yīng)采取必要措施提高其依從性。⑽病例報告表（CaseReportForms，CRFs）

應(yīng)與試驗(yàn)方案設(shè)計一致，應(yīng)完整、準(zhǔn)確、簡明、清晰。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析（DataManagementandStatisticalAnalysis）

應(yīng)設(shè)計數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計學(xué)要求。⑿總結(jié)報告（FinalReport）

試驗(yàn)設(shè)計時應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗(yàn)結(jié)果比較包括：各種計分、評分標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例基礎(chǔ)資料比較應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較，兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較；兩組不良反應(yīng)臨床與實(shí)驗(yàn)室改變統(tǒng)計分析，等等。4、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成，在II期臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行。病例數(shù)按《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)。可據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡等考慮。若有條件，試驗(yàn)組300例可全部設(shè)置對照。若SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗(yàn)。可根據(jù)適應(yīng)癥多少及實(shí)際情況，按比例設(shè)置對照組。如試驗(yàn)?zāi)康臑榕袛嘣囼?yàn)藥是否顯著優(yōu)于對照藥，則可按公式計算病例數(shù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計要點(diǎn)

原則上同II期臨床試驗(yàn)，為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。5、Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計要點(diǎn)為上市后開放試驗(yàn)，可不設(shè)對照組。按SFDA最低病例數(shù)要求，病例數(shù)>2000例。為開放性試驗(yàn)，但病例入選、排除、退出標(biāo)準(zhǔn)，療效評價及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、各項(xiàng)觀察指標(biāo)等均可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計要求。不同注冊分類化學(xué)藥品的臨床研究要求

注冊分類臨床研究要求

1、2臨床試驗(yàn)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）3、4人體藥代動力學(xué)研究和

100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（每個適應(yīng)癥不小于60對）以下情況免藥動學(xué)研究：

局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用；不吸收的口服制劑。

注冊分類臨床研究要求

5（1）口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)（18~24例）

（難以進(jìn)行者應(yīng)進(jìn)行≧100對的臨床試驗(yàn)）（2）非口服固體制劑臨床試驗(yàn)（≧100對）（3）緩釋、控釋制劑單次和多次給藥人體藥代動力學(xué)研究和必要的與治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)（≧100對）（4）同一活性成份相互改變注冊申請，給藥途徑、方小水針、粉針、法、劑量與原劑型一致者，可免臨大輸液床研究

注冊分類臨床研究要求

6口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)（18~24例）需用工藝和標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)（

100對）控制藥品質(zhì)量者臨床研究總結(jié)報告撰寫四川大學(xué)華西醫(yī)院梁德榮臨床研究總結(jié)報告是對藥物臨床研究過程和結(jié)果的總結(jié)，其內(nèi)容是評估擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要文件。藥物臨床研究總結(jié)報告應(yīng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》和藥品注冊的要求。藥物不同類別臨床研究的具體技術(shù)要求，應(yīng)參閱相關(guān)指導(dǎo)原則。臨床研究總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案要求一致。臨床研究總結(jié)報告應(yīng)保存至臨床試驗(yàn)終止后五年。要點(diǎn)概述臨床研究總結(jié)報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容1首篇

①封頁

標(biāo)題

含受試藥通用名、研究類型內(nèi)容

研究編號、研究單位（蓋章）、研究負(fù)責(zé)人（簽名）及主要研究者、統(tǒng)計分析負(fù)責(zé)人（簽名）及單位（蓋章）、臨床研究報告撰寫人、研究起止日期、報告日期、原始資料保存地、藥品注冊申請人（蓋章）、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等②目錄全部內(nèi)容目錄和頁碼③摘要

對臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹?、重要?shù)據(jù)及P值等。④倫理學(xué)

申明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則。研究方案及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會

審核批準(zhǔn)。并于附件中提供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。⑤試驗(yàn)研究人員列出主研人員姓名、單位、研究中職責(zé)及簡歷（列于附件），包括統(tǒng)計分析負(fù)責(zé)人。

⑥縮略語

臨床研究報告中所用縮略語全稱2報告正文

①引言介紹受試藥物研發(fā)背景及依據(jù)，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群、目前治療方法及效果，本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申辦者與臨床研究單位。②試驗(yàn)?zāi)康蘑墼囼?yàn)管理及GCP實(shí)施情況包括參研人員培訓(xùn)、SAE報告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控、監(jiān)察/稽查、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理等。④試驗(yàn)設(shè)計總體描述

包括總體設(shè)計（平行、交叉設(shè)計等）描述，方案修改情況，受試對象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，

對照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)各階段順序等。必要時，可用圖表等直觀方式標(biāo)明。

b.

研究對象選擇

確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)（注意診斷標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)）、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。c.隨機(jī)、對照與盲法●闡明所設(shè)對照的確定依據(jù)及合理性。若未設(shè)對照需說明理由。●隨機(jī)化分組方法及隨機(jī)號碼生成方法。若未隨機(jī)分組，應(yīng)詳細(xì)說明用以有效克服系統(tǒng)選擇性偏倚的技術(shù)措施?！衩しú僮鞣绞剑ㄈ绾螛?biāo)注瓶簽、破盲標(biāo)簽、應(yīng)急信封、雙模擬技術(shù)等），盲底保存，緊急破盲前提條件（如嚴(yán)重不良事件、泄密等）和程序，不設(shè)盲的合理理由及如何控制偏倚等。

d.藥物與給藥方法●列出試驗(yàn)用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件。

●試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時間等）。

●對照藥選擇理由與依據(jù)。

●其它藥品使用、禁用及記錄要求。e.觀察指標(biāo)●一般的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及檢查時間。●特異的有效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與檢查時間?！袢舨捎梅浅Ｒ?guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明?！駵y定藥物濃度時，說明生物樣本采樣時間點(diǎn)，研究時和食物、吸煙、飲酒及同時使用其它藥物的關(guān)系。樣本處理和檢測方法的方法學(xué)確證等。f.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰描述判斷療效的主要終點(diǎn)指標(biāo)，并提供依據(jù)（出版物、指導(dǎo)原則等）。g.安全性評價

●說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。

●不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)。h.數(shù)據(jù)質(zhì)量保證

●說明保證觀察指標(biāo)檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段，必要時提供質(zhì)控的有關(guān)文件或證明