適應(yīng)性免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答

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第十五章適應(yīng)性免疫：T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答一.概述：1．免疫應(yīng)答（immuneresponse）：指機(jī)體受抗原刺激后,體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。2．免疫應(yīng)答的類型

3．細(xì)胞免疫應(yīng)答（cellimmunity）

從初始T細(xì)胞接受抗原刺激分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原清除的過(guò)程。第2頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．體液免疫應(yīng)答(humoralimmunity)

成熟B細(xì)胞遭遇特異性抗原，則發(fā)生活化、增殖，并分化為漿細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生和分泌抗體發(fā)揮清除病原體的作用。由于抗體（存在于體液中）是B細(xì)胞應(yīng)答的主要效應(yīng)分子，故將此類應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答。5．免疫應(yīng)答過(guò)程：分為識(shí)別、增殖分化和效應(yīng)三個(gè)階段。6．免疫應(yīng)答的場(chǎng)所：主要在外周免疫器官（淋巴結(jié)和脾臟）。7.初始T細(xì)胞：與特異性抗原相遇前的成熟T細(xì)胞一般被稱之為初始T細(xì)胞）第3頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)T細(xì)胞的抗原識(shí)別

T細(xì)胞的抗原識(shí)別：

初始

T細(xì)胞TCR與APC表面遞呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。

T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性：

CD4+

T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCII-肽復(fù)合物；

CD8+

T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCI-肽復(fù)合物。第4頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1．抗原的攝取：APC通過(guò)吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取抗原。其中DC是激活初始T細(xì)胞的最重要APC。

2．抗原的加工、處理和提呈:

*外源性抗原以抗原肽－MHC－II類分子復(fù)合物形式呈遞給CD4+Th細(xì)胞識(shí)別*內(nèi)源性抗原以抗原肽－MHC－I類分子復(fù)合物形式呈遞給CD8+T細(xì)胞識(shí)別

一.

APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程第7頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第8頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第9頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二.APC與T細(xì)胞的相互作用1.T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合

初始T細(xì)胞進(jìn)人淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，T細(xì)胞利用細(xì)胞表面的黏附分子(IFA一1、CD2)與APC表面相應(yīng)配基(ICAM一1、LFA～3)結(jié)合。這種結(jié)合是可逆而短暫的，僅是為T細(xì)胞表面TCR提供特異性識(shí)別和結(jié)合抗原肽的機(jī)會(huì)。第10頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合

在T細(xì)胞與APC的短暫結(jié)合過(guò)程中，若TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽一MHC復(fù)合物后，則T細(xì)胞可與APC發(fā)生特異性結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識(shí)別信號(hào)，導(dǎo)致LFA一1分子構(gòu)象改變，并增強(qiáng)其與ICAM的親和力，從而穩(wěn)定并延長(zhǎng)APC與T細(xì)胞間結(jié)合的時(shí)間(可持續(xù)數(shù)天)，以便有效地誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞激活和增殖。

APC和T細(xì)胞相互作用過(guò)程中，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成了一個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)，稱T細(xì)胞突觸(Tcellsynapse)，又被稱為免疫突觸。

T細(xì)胞突觸：又稱為免疫突觸，是指成熟T細(xì)胞在與APC識(shí)別結(jié)合的過(guò)程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結(jié)構(gòu)上并相互靠攏成簇，形成細(xì)胞間相互結(jié)合的部位，其中心區(qū)為TCR和抗原肽-MHC分子，以及T細(xì)胞膜輔助分子(如CD4和CD28)和相應(yīng)配體，周圍環(huán)形分布著大量的其他細(xì)胞黏附分子，如整合素(LFA-1)等。第11頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第二節(jié)T細(xì)胞活化的過(guò)程一.T細(xì)胞活化涉及的分子MHC限制性識(shí)別：TCR不僅識(shí)別抗原肽,還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子。*抗原識(shí)別：雙識(shí)別:TCR-肽，TCR-MHC

共受體:CD4-MHCII,CD8-MHCIAPC與T細(xì)胞共刺激分子對(duì)的結(jié)合：圖示TCR的雙識(shí)別：指T細(xì)胞表面的TCR和CD4或CD8分別識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物中的抗原肽和MHC分子。

第12頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天T細(xì)胞活化涉及的分子雙信號(hào)要求第一信號(hào)第二信號(hào)三元體+CD4/CD8CD3胞內(nèi)段ITAM轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)CD28-B7等黏附分子（促進(jìn)IL-2合成）CKIL-1（APC）、IL-2（T）等第13頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天T細(xì)胞的活化的過(guò)程

是一個(gè)包括接受信號(hào)刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù)雜過(guò)程。1.T細(xì)胞活化的信號(hào)刺激：T細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激：至少需要二個(gè)獨(dú)立信號(hào)刺激。

信號(hào)T細(xì)胞APC

第一信號(hào)：TCR和CD4——MHC-肽復(fù)合物

或CD8

第二信號(hào)：CD28——B7(B7.1、B7.2)

細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化，例如：IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等。第14頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天T細(xì)胞活化的信號(hào)要求：雙信號(hào)①抗原刺激信號(hào)②協(xié)同刺激信號(hào)第15頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天APC

Th細(xì)胞活性封閉IL-2RAPCTh信號(hào)1信號(hào)2炎癥LPS細(xì)菌化學(xué)趨化因子補(bǔ)體TNF-aIL-1IL-6IL-2Th信號(hào)1Th細(xì)胞活化、增殖T細(xì)胞活化的“雙信號(hào)模型”信號(hào)1：（APC）MHC/抗原肽----（Tc）TCR/CD3信號(hào)2：（APC）B7----（Tc）CD28第16頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天只有共刺激信號(hào)TCR共刺激

分子只有特異性信號(hào)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)T細(xì)胞無(wú)能第17頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)傳導(dǎo)（signaltransduction）：

將細(xì)胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通過(guò)受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。1.PLC-γ（phospholipaseC-γ；γ-磷脂酶C）活化

TCR活化信號(hào)傳向胞內(nèi)時(shí)，首先使CD3分子胞漿區(qū)易于被PTK作用的特定序列————免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM)發(fā)生磷酸化，ITAM磷酸化后，胞內(nèi)帶有SH2結(jié)構(gòu)域的ZAP-70分子則與CD3分手的ITAM結(jié)合。第19頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天TCRCD3ITAM受體交聯(lián)偶聯(lián)PTK活化（Lck、Fyn）ITAM磷酸化（活化）招募胞漿PTK（ZAP-70）PTK磷酸化（活化）活化PLC-

MAP激酶活化第20頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

ITAM基序(免疫受體酪氨酸激活基序)immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif以YxxL/V4個(gè)氨基酸殘基為基本結(jié)構(gòu)的序列存在于CD3、Ig

Ig、FcRIII(CD16)、FcRI等活化性受體的胞內(nèi)段（T、B、NK、肥大細(xì)胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的一些游離胞漿分子，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為T、B細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號(hào)所必需第21頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2.MAP（mitogen－activatedprotein絲裂原激活的蛋白質(zhì)）激酶活化

1）ZAP-70活化后可經(jīng)Ras活化絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2）激活的ZAP-70使接頭蛋白LAT和SLP-76發(fā)生磷酸化，再激活生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)結(jié)合蛋白-2(Grb-2)和鳥(niǎo)苷酸置換因子，在鳥(niǎo)苷酸置換因子(GEF)的作用下，無(wú)活性的Ras蛋白-二磷酸鳥(niǎo)苷結(jié)合物(Ras-GDP)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腞as-GTP。

3）激活的Ras結(jié)合絲氨酸／蘇氨酸激酶Raf(又稱為MAPKK，即MAP激酶的激酶)，再由Raf順序激活MAP激酶。進(jìn)入細(xì)胞核，使底物發(fā)生磷酸化作用。

第22頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天fynPLC－γCa++ZAP-70激酶鏈的信號(hào)整合轉(zhuǎn)錄因子被活化早期基因

IL-2基因

IL-2Ra基因CD4TCRPTK

PI-3kT細(xì)胞活化過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的γ－磷脂酶途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的MAP途徑PTK：酪氨酸激酶ZAP－70：酪氨酸蛋白激酶PLC－γ：γ－磷脂酶CPI-3K：脂醇三磷酸第23頁(yè),共25頁(yè)，2024年2月25日，星期天

三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因使T細(xì)胞活化的基因有近百種，包括細(xì)胞原癌基因、細(xì)胞因子基因和細(xì)胞因子受體基因、分化抗原基因及MHC分子基因。四、抗原特異性T