藥理治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病藥

關于藥理治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病藥21.掌握左旋多巴的作用、機制、應用和不良反應。2.熟悉帕金森病的發(fā)病機制，熟悉其他抗帕金森

病藥的臨床應用。3.了解治療阿爾茨海默病藥物的種類。本章要求第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天3

指一組因中樞神經元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經系統(tǒng)疾病的總稱。包括：

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側索硬化癥

(amyotrophiclateralsclerosis中樞退行性疾病第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天4我不是植物人，只是全身漸漸不能動了我有話要說，只是說不出來我很想吃東西，但是不能吞咽我很想抓癢，但是手不能動我很想活動，但是腳站不起我頭腦清楚，但是只有眼睛會動請讓我安寧地活著、尊嚴地死去。在我的夢里，我能爬上高高的山峰

在我的夢里，我是一名真正的武士在我的夢里，我能撫摸我美麗的長發(fā)在我的夢里，我能去任何想去的地方在我的夢里，我能親吻我的愛人在我的夢里，我不會被困在堅固的殼里在我的夢里，我與漸凍人毫不相干但是，我就要走遠，因為在現(xiàn)實中，我就是一個漸凍人。臺灣作家沈心慧StephenWilliamHawking

第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天5第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天6治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后，嚴重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點介紹治療帕金森病的藥物。第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗帕金森病藥

(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又稱震顫麻痹(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國人JamesParkinson首次描述。第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天8如Mn+，CO，某些藥物（利血平，部分抗精神病藥）等臨床分四種類型：原發(fā)性動脈硬化性腦炎后遺癥性化學藥物中毒性第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天9PD的四組征候群PD主要病變部位：基底神經節(jié)。黑質致密帶中央部分受損較重，神經細胞（尤其是黑色素細胞）變性或減少，甚至完全消失

4、共濟失調2、肌肉可逆性強直或僵硬1、靜止震顫3、運動遲緩第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天10RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天11發(fā)病機理多巴胺學說黑質紋狀體多巴胺能神經—膽堿能神經功能失衡多巴胺能神經以DA為遞質，對脊髓前角運動神經元起抑制作用膽堿能神經以Ach為遞質，對脊髓前角運動神經元起興奮作用正常情況下二者處于平衡狀態(tài)第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天12興奮性遞質抑制性遞質生理狀態(tài)下：PD時：DAAch抑制性遞質興奮性遞質AchDA藥物作用：第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天13治療PD的藥物：增強DA功能：多巴胺的前體藥-左旋多巴氨基酸脫羧酶抑制藥-卡比多巴MAO-B抑制藥-司來吉蘭COMT抑制藥-硝替卡朋多巴胺受體激動藥-溴隱亭促多巴胺釋放藥-金剛烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天14按作用機制分為中樞擬DA藥物——左旋多巴中樞DA受體激動藥——溴隱亭左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭

擬多巴胺類藥影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺COMT抑制藥——硝替卡朋第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天左旋多巴（levodopa，L-dopa）：DA的前體

酪氨酸→L-dopa→DA第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天16（一）多巴胺前體藥

左旋多巴（Levodopa，L-dopa）

L-dopa

DA脫羧酶

外周DA→不良反應

中樞DA→治療作用

[體內過程]

問題：為什么不能直接補充DA？

本藥口服后主要在小腸經主動轉運系統(tǒng)而迅速吸收,0.5~2h達血漿高峰濃度，t1/2為1~3h。本藥的吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關，如胃排空延緩和胃內酸度增加，均可降低其生物利用度。第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天17WhywereusedcombinationwithL-dopaandcarbidopa?心寧美第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天18L-dopa臨床應用治療PD

對各型病人均可用1）輕、中度療效好，重癥或年老體弱者療效差

2）對肌肉僵直和運動困難療效好，對肌肉震顫差3）起效慢，2-3周體征改善，1-6個月后療效最強4）用藥早期，80%癥狀改善，20%恢復正常運動狀態(tài)5）先改善肌肉強直和運動遲緩，后改善震顫，對癡呆癥狀不明顯6）3-5年后療效已不顯著，COMT抑制劑有預防作用7）服用L-DOPA的PD患者壽命明顯延長、生活質量提高不用于由吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征？第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天192.治療肝昏迷肝臟功能受損→苯乙胺、酪胺↑→腦內假性神經遞質苯乙醇胺、羥苯乙胺↑→CNS功能紊亂-肝昏迷L-dopa在中樞轉化為DA、NA，對抗偽遞質的作用第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天20L-dopa不良反應

1、胃腸道反應：

外周DA刺激胃腸道；DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)D2受體2、心血管反應：體位性低血壓：外周DA抑制NA釋放；舒張血管。心律失常：DA作用于心臟受體。一、早期反應第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天21

1、運動過多癥：DA受體過度興奮，2年達90%。2、癥狀波動：開-關反應防治：AADC抑制藥、DA受體激動藥、MAO抑制藥，改變用藥方法。3、精神癥狀：精神錯亂、幻覺、抑郁等，可用氯氮平治療。二、長期反應第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天22L-dopa藥物相互作用：1．維生素B6

：L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，減少其進入腦循環(huán)，減輕其療效、加重不良反應2．某些抗精神病藥和降壓藥：吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存引起藥源性帕金森氏綜合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用3.抗抑郁藥能加重L-dopa的直立性低血壓第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天231、AADC抑制藥不易透過BBB。選擇性抑制外周AADC。與L-dopa合用，減少后者在外周脫羧，更多進入黑質、紋狀體，提高療效、減少不良反應?？ū榷喟?左旋多巴的增效藥卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨用時減少75%。但卡比多巴單獨應用無效。第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天242、MAO-B抑制藥司來吉蘭選擇性抑制MAO-B，增加L-dopa療效，減少副作用，消除“開-關反應”。大劑量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血壓危象。MAO：A：腸道，代謝外周單胺類物質B：黑質-紋狀體，代謝DA。左旋多巴的增效藥第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天253、COMT抑制藥降低L-dopa的降解、又減少其代謝L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）對L-dopa轉運入腦的競爭性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通過BBB，不影響腦內COMT。托卡朋：同時抑制外周和中樞的COMT。有肝損害。左旋多巴的增效藥第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天26D2類受體強激動劑，對外周DA受體、α-R有弱激動作用。*多巴胺受體激動劑長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效激動黑質-紋狀體D2受體，提高L-dopa療效。激動結節(jié)漏斗處DA-R，減少催乳素和生長激素釋放溴隱亭：第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天27溴隱亭臨床應用1.治療PD：對伴有明顯“開關現(xiàn)象”或對L-dopa反應不佳者，加用本品可改善癥狀2.用于產后停乳和催乳素分泌過多癥3.治療肢端肥大癥。第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天28*促進DA釋放藥特點：顯效快，作用持續(xù)時間短（6-8周）；對肌肉強直、震顫和運動障礙緩解作用較強?？筆D作用機理：促進L-dopa進入腦循環(huán)，增加DA合成、釋放，抑制DA再攝取，對DA受體有一定的直接興奮作用。有部分抗膽堿作用。金剛烷胺（amantadine)早期用于抗病毒第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天29作用機理阻斷中樞膽堿R，減弱紋狀體中Ach作用。外周作用弱。

二、中樞抗膽堿藥苯海索（安坦）臨床應用1、輕度帕金森氏病2、不能耐受左旋多巴的病人3、和左旋多巴合用——協(xié)同4、治療抗精神病藥引起帕金森綜合征第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天30治療阿爾茨海默病藥第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天31您的老伴兒經常把鑰匙放錯地方，最近還常常拿著鑰匙卻不知往門鎖上插，不知用來干什么。您的祖父每天喜歡在附近散步。但上個月他有四次迷路了，要不是有鄰居幫助，根本找不到回家的路。案例第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天32AD是一種與年齡高度相關的、以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病。主要臨床表現(xiàn)為癡呆綜合征,出現(xiàn)記憶喪失，進行性智能減退,最終產生嚴重癡呆。老年性癡呆癥（AD）簡介分為：阿爾茨海默病（又稱老年性癡呆,AD）血管性癡呆（VD）混合型第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天33一、發(fā)病機制的研究進展

老年癡呆癥與老化有關，但與正常老化又有本質區(qū)別。其發(fā)病機制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經元缺失。最具特征的兩大病理改變是細胞外淀粉樣蛋白沉淀和神經原內纖維纏結（細胞交聯(lián)）。第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天組織學變化特征:老年斑、神經原纖維纏結、腦血管淀粉樣蛋白沉積。解剖學基礎：海馬的組織結構萎縮功能基礎：ACh能神經興奮傳遞障礙，中樞神經系統(tǒng)內Ach-R變性及神經元數(shù)目減少等。

治療以改善癥狀為主：①膽堿酯酶抑制藥。②M膽堿受體激動藥。③NMDA受體非競爭性拮抗藥第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天35膽堿脂酶抑制藥

1、

他克林體內過程：個體差異大；脂溶性高，易透過BBB，體內分布廣泛；肝臟代謝。藥理作用：抑制膽堿脂酶；直接激動M和N受體，主要對M受體；促進Ach的釋放；促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學習記憶功能。FDA批準的第一個抗AD藥物。第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天36膽堿脂酶抑制藥

1、

他克林臨床應用：多與卵磷脂合用治療AD。不良反應：主要是肝毒性；

胃腸道反應

大劑量：膽堿綜合征第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天37多奈哌齊藥理作用：

對中樞的AchE有更高的選擇性，半衰期較長；能改善輕度至中度AD病人的認知能力和臨床綜合功能。

具有劑量小，毒性低和價廉等優(yōu)點。第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天38石杉堿甲(哈伯因)：

為強效可逆AchE抑制劑，有很強的擬膽堿作用，增加神經遞質傳遞。改善記憶和認知功能良好。第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天39NMDA受體非競爭性拮抗藥

美金剛谷氨酸NMDA受體非競爭性拮抗藥，與受體上的環(huán)苯己哌啶結合位點結合。Glu病理量釋放時，減少其神經毒性作用；Glu釋放過少時，可改善記憶過程中所需Glu的傳遞?？娠@著改善中、重度患者的動作能力、認知能力和社會行為。與AchE抑制藥合用效果好。第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天40M膽堿受體激動劑：

占諾美林

為M1-R激動藥，對其它M受體作用弱，易透過BBB，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1-R激動劑?？诜┝考纯擅黠@改善AD患者的認知功能和行為能力。第40頁,共45頁，2024年2月25日，星期天41四、一些非特異性輔助藥物1、擴張腦血管、改善腦循環(huán)的藥物：↑腦循環(huán)藥：擴張腦血管→↑血流→↑血、氧供應2、親智能和改善腦功能藥：親智能藥物可促進大腦皮層細胞的代謝,改善腦血流量