糖尿病的強(qiáng)化治療藥

關(guān)于糖尿病的強(qiáng)化治療藥治療DM的五駕馬車

教育及心理療法飲食療法體育療法藥物療法糖尿病檢測第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病發(fā)生機(jī)理胰島素生物作用障礙—胰島素抵抗胰島素分泌缺陷

第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天

多種因素導(dǎo)致b-細(xì)胞功能逐漸喪失b-細(xì)胞(PPARgGLUT-2)高血糖（葡萄糖毒性）蛋白質(zhì)糖化淀粉樣沉積胰島素抵抗‘脂毒性’(高FFA,TG)第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的主要代謝缺陷外周的肌肉和脂肪中胰島素抵抗胰腺的胰島素分泌障礙肝臟葡萄糖合成增加HaffnerSM,etal.

DiabetesCare,1999;22:562第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌模式

8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照(n=14)

2型糖尿病(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時(shí)

早期及后期胰島素分泌第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高胰島素分泌第一時(shí)相消失在某種程度上是可逆的（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病降糖治療CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥不能控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療不能控制

胰島素替代治療生活方式改變口服單藥治療第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)的口服降糖藥促胰島素分泌劑磺脲類藥物 非磺脲類藥物增加胰島素敏感性

雙胍類藥物 胰島素增敏劑

葡萄糖苷酶抑制劑第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)口服降糖藥的作用部位↑諾和龍↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑±二甲雙胍↑胰島素增敏劑第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的治療目的控制空腹及餐后血糖，使24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)，HbA1C達(dá)理想水平降壓、降脂、改善代謝綜合征延緩、減少大血管和微血管并發(fā)癥。第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病口服降糖藥及胰島素適應(yīng)癥飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療血糖控制不滿意者用口服降糖藥以下情況用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)等應(yīng)激情況明顯肝腎功能不全妊娠口服降糖藥，血糖控制不滿意者第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天（1）降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c

（2）安全、有效、副作用小，無嚴(yán)重低血糖;

（3）服用方便、依從性佳

（4）注意個(gè)體化、隨機(jī)性

（5）2型糖尿病多有腎功能不全、心血管病變及肝臟問題，且有忘記進(jìn)餐或需加餐的可能。治療時(shí)需要選用作用時(shí)間較短，引起低血糖的危險(xiǎn)性較低的藥物。PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988

降糖藥要求

第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲類(新一代磺脲類)

格列美脲(glimepiride)第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素

與B細(xì)胞膜SU受體結(jié)合，關(guān)閉K+通道，膜電位改變，開啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用磺脲類藥物胰外作用

減輕肝臟、肌肉組織胰島素抵抗

第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物的副作用

磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，可導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)--有爭論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的預(yù)適應(yīng)、擴(kuò)張反應(yīng)第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天瑞格列奈較少引起低血糖92%

經(jīng)糞膽排出，無腎毒性，歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈可在腎功能不全的2型糖尿病中使用第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性瑞格列奈格列苯脲格列齊特

格列吡嗪與磺脲類

聯(lián)合用藥第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理未完全闡明減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周尤其是肌肉的葡萄糖攝取和利用減少腸道葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)換第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類作用機(jī)制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類藥代動(dòng)力學(xué)

服后6小時(shí)內(nèi)從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟清除第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系

最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g在治療劑量，很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣--IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者首選不增高血胰島素水平，不增加體重，保護(hù)細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用抗癌作用第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天雙胍類藥物副作用常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全者第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天胰島素增敏劑-噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD)曲格列酮(troglitazone)匹格列酮(pioglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOO

CH3CH3H3CHOCH3羅格列酮曲格列酮第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮作用機(jī)理(1)高選擇性激活PPARγperoxisomeproliferator

activatedreceptorγ過氧化物酶增殖體激活受體γPPAR為核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中。是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類的作用機(jī)制β-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↓脂肪分解和FFA排出↑胰島素敏感性↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓leptin和TNF-α分泌(?)?第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

denovo

合成胰島素羅格列酮顯著延長GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá)轉(zhuǎn)位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(3)曲格列酮降低瘦素、肥胖基因和TNFα，從而減少胰島素抵抗。減少肝糖異生用第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天羅格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝臟代謝方面的區(qū)別羅格列酮吡格列酮曲格列酮藥物總劑量（mg）羅格列酮:4-8200-600吡格列酮:30-45代謝結(jié)合方式苯二酚形式（抵抗維他命E的氧化作用？）肝CYP3A4誘導(dǎo)羅格列酮：無吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A常用劑量羅格列酮每天4-8mg(1-2次口服)，

應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細(xì)胞減少曲格列酮有肝損害，甚至致命，已停止使用第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)達(dá)峰時(shí)間：1－1.5小時(shí)半衰期：2.7-9.6小時(shí)片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖的副作用

主要副作用：為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。第38頁,共43頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗胰高糖素抑制不足

細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常2型糖尿病現(xiàn)有治療的不足DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解決未解決二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑第39頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病藥物治療期待新的突破DPP–4抑制劑DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑第40頁,共43頁，2024年2月