2024肝性腦病診治新篇章

2024肝性腦病診治新篇章HE概述HE是由急慢性肝衰竭、肝硬化和(或)各種門靜脈-體循環(huán)分流引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)，程度輕重不一的神經(jīng)精神異常綜合征。輕微型肝性腦病(MHE)是肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)/生理學(xué)異常而無定向力障礙、撲翼樣震顫等，是HE的最早階段。由于無癥狀和體征，大部分MHE患者對其缺乏認(rèn)識(shí)而忽視治療，進(jìn)而發(fā)展成顯性肝性腦病(OHE),甚至危及生命。歐洲肝臟研 布HE指南歷程分型(基礎(chǔ)疾病)分級(嚴(yán)重程度)依據(jù)WestHaven分型，衍生出其他HE分級標(biāo)準(zhǔn)，具體如下圖所示。1級1級明顯定向力障礙(時(shí)間，空間定向),行為異常，半昏迷昏迷(對言語和外界刺激無反應(yīng)),Glasgow昏迷量表評分√張海博教授指出，HE會(huì)從以下方面影響患者生存質(zhì)量：·駕駛等精細(xì)操作：伴有MHE的患者駕駛表現(xiàn)評分顯著低于不伴有MHE的肝硬化患者，表現(xiàn)為汽車操控、適應(yīng)和謹(jǐn)慎性降低?！に哒系K：睡眠障礙在肝硬化患者中較為常見。睡眠障礙可能是MHE的癥狀，并進(jìn)一步產(chǎn)生相當(dāng)?shù)慕箲]感?！すぷ鞅憩F(xiàn)：MHE患者的學(xué)習(xí)力、注意力下降，降低工作表現(xiàn)，患者會(huì)感到焦慮、抑郁或煩躁?！にさ梗阂豁?xiàng)前瞻性試驗(yàn)表明，PHES異常的肝硬化患者有摔倒風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)對患者，特別是老年患者告知風(fēng)險(xiǎn)，減少摔倒帶來的傷害，甚至住院。此外，一項(xiàng)納入170例肝硬化患者的研究顯示，CHE降低了患者的生存率，增加了住院和進(jìn)展為OHE的風(fēng)險(xiǎn)，檢測和治療CHE可能會(huì)改善這些風(fēng)險(xiǎn)。而且，CHE還增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者預(yù)后，降低生活質(zhì)量，同時(shí)對醫(yī)療保健系統(tǒng)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另一項(xiàng)納入1560例患者的研究同樣證實(shí)了上述結(jié)論。在該研究中，OHE需入院治療，會(huì)影響患者預(yù)后；HE是肝硬化住院患者住院及死亡的重要決定因素，該因素獨(dú)立于其他器官衰竭。1、OHE診斷要點(diǎn)(1)有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流；(2)有臨床可識(shí)別的神經(jīng)精神癥狀及體征；(3)排除其他導(dǎo)致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、腦血管病、精神疾病等情況；(4)特別注意尋找引起HE(B型、C型)的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等；2、MHE診斷要點(diǎn)(1)有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門-體側(cè)支循環(huán)分流；(2)傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試指標(biāo)中的至少2項(xiàng)異常；(3)新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法中[動(dòng)物命名試驗(yàn)(ANT)、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試]至少1項(xiàng)異常；(4)臨界閃爍頻率(CFF)檢測異常；(5)腦電圖、視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)異常；符合主要診斷要點(diǎn)(1)、(2)及(3)~(6)中任意一條或以上，即可診斷為MHE。3、CHE診斷標(biāo)準(zhǔn)PHES測試腦病測試建立的一項(xiàng)由等通過優(yōu)化前期使用的門體分流性5個(gè)子測試組成的傳統(tǒng)紙筆測試方患者完成所有5個(gè)子測試后，計(jì)算5個(gè)子項(xiàng)目的檢測結(jié)果與預(yù)測結(jié)果(通過年齡和受教育年限標(biāo)準(zhǔn)化處理)的差值，將該差值與相應(yīng)檢測項(xiàng)目預(yù)測值的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行比較后得到各個(gè)子項(xiàng)目的Z值。當(dāng)Z值<-4分時(shí)，可診(NCT-B)為將|~13的阿記錄所需卷的時(shí)間，配錄的時(shí)間T.Kt0000000000PHES測試診斷CHE的靈敏度和特異度分別高達(dá)96%和100%,是目前應(yīng)用最廣泛的神經(jīng)心理學(xué)測試方法，推薦其作為我國CHE診斷的首選方法[1]。ANT是一種語義流暢性測試。ANT對與前額葉皮層/前皮層區(qū)域相關(guān)的認(rèn)知功能敏感，這些區(qū)域在HE的初始階段特別容易受到HE的影響。表1:動(dòng)物命名試驗(yàn)評定指南[1]物名字，我說開始你就開始。”校正年齡和受教育年限造成的誤差后得到簡化版動(dòng)物命名《2023年法國肝臟研究學(xué)會(huì)(AFEF)臨床指南：肝性腦病的診斷和管理》[2]提到，所有肝硬化患者均應(yīng)篩查CHE,建議在現(xiàn)有的評估方法中使用ANT進(jìn)行篩查?！?023中國CHE臨床診治專家共識(shí)意見》[1]指出，慢性肝病和肝硬化患者一旦確診，常規(guī)進(jìn)行CHE定期篩查。ROC分析[3]顯示，S-ANT1為15(1分鐘內(nèi)說出15種動(dòng)物名稱)可鑒別MHE/1級HE患者和正?；颊摺troop測試基于Stroop效應(yīng)研發(fā)，通過記錄識(shí)別彩色字段和書寫顏色名稱之間的干擾反應(yīng)時(shí)間來評估患者精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性[1]。我國學(xué)者以PHES為參照建立的Stroop測試診斷CHE的標(biāo)準(zhǔn)為ontime+offtime≥187s[1]。Stroop測試在中國人群中診斷CHE的靈敏度較高(86%),但特異度較低(59%),故建議該方法用于CHE的篩查[1]。HE的管理主要包括以下六方面的內(nèi)容：臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，去除MHE/HE的誘因是治療的重要措施[4]。對于肝硬化HE患者，感染是最常見的誘發(fā)因素[4]。消化道出血也是HE的常見誘發(fā)因素，對于存在胃腸道出血的患者,快速清除胃腸道中積存的血液(經(jīng)鼻胃管給予乳果糖或甘露醇，或乳果糖灌腸)可預(yù)防除了感染和消化道出血，HE的誘發(fā)因素還包括利尿劑/脫水、便秘、酗酒、營養(yǎng)不良等[6]。在《2020國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會(huì)(ISHEN)共識(shí)：肝性腦病的管理中尚未解決的重要問題》中，乳果糖被推薦用于MHE檢測陽性患者的試驗(yàn)性治療[6]。《2022歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)臨床實(shí)踐指南：肝性腦病的管理》[5]指出，CHE患者應(yīng)進(jìn)行非吸收性雙糖(NADs)的治療?！?023法國肝臟研究學(xué)會(huì)(AFEF)臨床指南：肝性腦病的診斷和管理》[2]則建議使用乳果糖/利福昔明治療所有CHE患者，以提高生活質(zhì)量，降低OHE風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入25項(xiàng)RCTS,1536名患者的薈萃分析[7]對比了乳果糖、拉克替醇、利福昔明、門冬氨酸鳥氨酸(LOLA)和益生菌等方法預(yù)防HE的效果，研究中除支鏈氨基酸(BCAA)外的所有干預(yù)措施在改善MHE方面均有效。在逆轉(zhuǎn)肝硬化患者的MHE方面，利福昔明最為有效，其次是乳果糖、益生菌+乳果糖、LOLA和益生菌。在降低MHE患者的OHE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，LOLA最有效，其次為乳果糖、益生菌。另有RCT研究顯示，精氨酸谷氨酸和LOLA療效相當(dāng)。在營養(yǎng)支持治療方面，2023版《中國隱匿性肝性腦病臨床診治專家共識(shí)意見》[1]指出：嚴(yán)格的能量和蛋白質(zhì)限制會(huì)導(dǎo)致HE住院患者預(yù)后惡化，CHE患者無需額外限制蛋白質(zhì)攝入，提倡給予充分的能量和蛋白質(zhì)，從而改善患者認(rèn)知功能，減少OHE的發(fā)生。理想能量攝入25-35kcal/kg/d,蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg/d避免長時(shí)間禁食，增加進(jìn)餐頻率，將每日攝入能量和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素分至4～6次小餐；提倡夜間加餐，同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充膳食纖維、維生素和微量元素。此外，早上加餐、進(jìn)食早餐可提高M(jìn)HE患者的注意力及操作能力。在治療OHE&HE二級預(yù)防方面，NADs同樣發(fā)揮著重要作用。2018版《肝硬化肝性腦病診療指南》[4]指出，乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率，推薦劑量為15～30ml,2~3次/d,以每天2-3次軟便為宜。在OHE控制后，需進(jìn)行二級預(yù)防，乳果糖、拉克替醇等可作為一線藥物?！?022EASL臨床實(shí)踐指南：肝性腦病的管理》[5]同樣推薦將乳果糖作為顯性HE首次發(fā)作后的二級預(yù)防，用量宜達(dá)到每天2～3次排便。利福昔明作為輔助用藥，推薦其作為HE首次發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)、再次發(fā)作≥1次OHE的二級預(yù)防?！?023AFEF臨床指南：肝性腦病的診斷和管理》[2]推薦優(yōu)先治療HE的誘發(fā)因素，并使用NADs(乳果糖或拉克替醇)治療肝硬化伴OHE患者，推薦使用NADs(乳果糖或拉克替醇)預(yù)防肝硬化患者HE復(fù)發(fā)。除了利福昔明，LOLA也可作為OHE的替代或輔助用藥。《2020ISHEN共識(shí)：肝性腦病的管理中尚未解決的重要問題》[8]指出，靜脈滴注L-鳥氨酸-L-天冬氨酸可作為對乳果糖無反應(yīng)的患者的替代或附加治療。一項(xiàng)納入38項(xiàng)RCT研究，1828例患者的薈萃分析表明，NADs可顯著改善OHE、降低OHE死亡率。He 4、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性HE的治療2018版《肝硬化肝性腦病診療指南》[4]提到，對于難控制的反復(fù)發(fā)作HE伴肝衰竭者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植?！?022EASL臨床實(shí)踐指南：肝性腦病的管理》[5]也指出，首次出現(xiàn)OHE應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至移植中心進(jìn)行評估；對于復(fù)發(fā)性/持續(xù)性HE患者，可考慮用植物蛋白和乳制品蛋白代替動(dòng)物蛋白，但前提是總蛋白質(zhì)攝入量未受影響，并且考慮了患者的耐受性?！?023AFEF臨床指南：肝性腦病的診斷和管理》[2]也建議對于藥物和非藥物治療難治性HE伴致殘癥狀的患者進(jìn)行肝5、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)與HE《2022EASL臨床實(shí)踐指南：肝性腦病的管理》(5)指出，對于肝硬化患者和既往有OHE發(fā)作的患者，可考慮在非緊急TIPS前使用利福昔明預(yù)防HE。不可吸收性雙糖單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，值得進(jìn)一步研究。對于計(jì)劃進(jìn)行非緊急TIPS的患者，應(yīng)對其顯性和隱性HE的現(xiàn)癥和/或病史進(jìn)行全面的評估。單次HE發(fā)作并非絕對禁忌證，尤其是因出血所引《2023AFEF臨床指南：肝性腦病的診斷和管理》[2]也提到，單次OHE發(fā)作并不是TIPS的禁忌證,這一適應(yīng)證應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行討論。指南建議使用利福昔明預(yù)防非緊急TIPS后HE的發(fā)生，不建議系統(tǒng)地進(jìn)行門體分流結(jié)扎/栓塞治療HE,門體分流術(shù)的管理應(yīng)根據(jù)具體情況考慮。6、人工智能AI輔助HE管理發(fā)表于美國胃腸病學(xué)雜志(AJG)的一項(xiàng)研究[8]表明，智能手機(jī)AI軟件分析糞便圖片，評估糞便質(zhì)量(BSS,布里斯托糞便評分),可指導(dǎo)HE的管理，提高患者自主管理意識(shí)。對HE進(jìn)行更加規(guī)范的管理，臨床要開展的工作還有許多，比如，提高患者對CHE/MHE的重視程度，對肝病患者進(jìn)行宣教和篩查，提高自查意識(shí)；進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化簡單可靠的篩查工具，以利于臨床高效篩查CHE/MHE;重視HE的早期治療，對于難治性HE,除了常規(guī)治療，還可考慮人工肝替代治療，并及時(shí)進(jìn)行肝移植的評估。參考文獻(xiàn)[3]CampagnaF,MontagneseS,Riassessmentofhepaticencephalopathy[J].Hepatology,2017,66(1):[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).肝硬化肝性腦病診療指南[J].中華肝臟病雜志，2018,26(10):[6]BajajJS,Lauridsenmanagementofhepa