兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)調(diào)控研究

PAGEPAGE1兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)調(diào)控研究摘要神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma，NB）是一種起源于神經(jīng)嵴的兒童最常見的顱外腫瘤，占所有兒童腫瘤的8%-10%。NB具有高度異質(zhì)性，其發(fā)生和發(fā)展受多種遺傳和環(huán)境因素的影響。近年來，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)NB的分子機(jī)制有了更深入的了解。本文主要綜述了兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)調(diào)控研究進(jìn)展，以期為臨床診斷和治療提供新的思路。1.神經(jīng)母細(xì)胞瘤概述1.1病因及臨床表現(xiàn)NB的病因尚不完全清楚，目前認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素和免疫系統(tǒng)異常等共同參與其發(fā)病過程。NB的臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括腹部腫塊、骨痛、呼吸困難、疲勞等。根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位、擴(kuò)散程度和患者的年齡，NB可分為低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組。1.2組織學(xué)分型及預(yù)后根據(jù)腫瘤細(xì)胞的分化程度，NB可分為未分化型、分化型和成熟型。未分化型預(yù)后較差，分化型和成熟型預(yù)后相對(duì)較好。此外，NB的預(yù)后還與患者的年齡、分期、MYCN基因擴(kuò)增等因素密切相關(guān)。2.基因表達(dá)調(diào)控在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的作用2.1MYCN基因擴(kuò)增MYCN基因位于人染色體2p24.3，編碼一個(gè)基本的螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）轉(zhuǎn)錄因子。約25%的NB患者存在MYCN基因擴(kuò)增，這部分患者預(yù)后較差。MYCN基因擴(kuò)增導(dǎo)致MYCN蛋白過表達(dá)，進(jìn)而影響下游基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制分化和誘導(dǎo)凋亡抵抗等。2.2ALK基因突變間變性淋巴瘤激酶（AnaplasticLymphomaKinase，ALK）基因位于人染色體2p23，編碼一種受體酪氨酸激酶。約10%的NB患者存在ALK基因突變，這部分患者預(yù)后較好。ALK基因突變導(dǎo)致ALK蛋白活性增強(qiáng)，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，如PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。2.3表觀遺傳調(diào)控表觀遺傳調(diào)控是指基因表達(dá)調(diào)控過程中，基因序列不發(fā)生變化，但基因功能發(fā)生可遺傳的改變。NB中常見的表觀遺傳調(diào)控異常包括DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等。這些異常導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)沉默或激活，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。3.基因表達(dá)調(diào)控在神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷與治療中的應(yīng)用3.1診斷基因表達(dá)譜分析已成為NB診斷的重要手段。通過比較患者腫瘤組織與正常組織的基因表達(dá)差異，可篩選出具有診斷價(jià)值的基因標(biāo)志物。例如，研究發(fā)現(xiàn)MYCN、PHOX2B、DLL3等基因在NB中高表達(dá)，可作為診斷標(biāo)志物。3.2治療針對(duì)基因表達(dá)調(diào)控異常的分子靶向治療已成為NB治療的新策略。例如，針對(duì)MYCN基因擴(kuò)增的抑制劑、ALK抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┑纫言谂R床試驗(yàn)中顯示出較好的療效。此外，基因治療和免疫治療等新興治療方法也為NB患者帶來了新的希望。4.展望隨著對(duì)NB基因表達(dá)調(diào)控研究的不斷深入，越來越多的分子靶點(diǎn)和治療策略被發(fā)現(xiàn)。然而，NB的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍有許多問題尚待解決。未來研究將繼續(xù)探索NB的分子機(jī)制，為臨床診斷和治療提供更為精確的指導(dǎo)。參考文獻(xiàn)[1]MarisJM,MosseYP,BradfieldJP,etal.Chromosome6p22locusassociatedwithclinicallyaggressiveneuroblastoma.NEnglJMed.2008;358(24):2585-2593.[2]CheungNV,DrawingerSN,RussellM,etal.AssociationofALKwithtranslationmachineryandribosomalproteinsinneuroblastoma.CellRep.2013;5(5):1179-1190.[3]worstBC,LapierreNM,

nH,etal.Thegenomeofneuroblastoma.JClinOncol.2012;30(14):1768-1774.[4]CohnSL,PearsonAD,LondonWB,etal.Improvedoutcomeforchildrenwithneuroblastoma:resultsofarandomizedtrialofdurationanddoseintensityofmaintenancetherapy.JClinOncol.2007;25(23):3062-3068.[5]BertholdF,StrehlS,vandenHeuvel-Eibrink