腫瘤的合理用藥

關(guān)于腫瘤的合理用藥合理應(yīng)用各類藥物治療惡性腫瘤,是提高患者治愈率、改善生存質(zhì)量的重要方面。在攻克癌癥這一漫長的進(jìn)程尚未取得突破性進(jìn)展的今天,要提高療效,合理用藥就顯得尤為重要。當(dāng)然,由于惡性腫瘤的最終全面攻克是一個(gè)漸進(jìn)的過程,在這一過程中要做一些治療腫瘤的探索,但只要能嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)研究規(guī)范的原則,就能最大限度地保護(hù)患者的利益,并為提高腫瘤療效作出貢獻(xiàn)。醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展已進(jìn)入21世紀(jì),國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為,循證醫(yī)學(xué)、診療的標(biāo)準(zhǔn)化和治療的個(gè)體化是腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的三個(gè)明顯趨向,也是漸進(jìn)攻克癌癥的必由之路,更是腫瘤專業(yè)人員合理用藥的根據(jù)與原則。第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天腫瘤合理用藥概論循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥腫瘤合理用藥的一般原則與策略惡性腫瘤綜合治療的原則與策略藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥循證醫(yī)學(xué)：所謂循證醫(yī)學(xué)即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，其定義為：“負(fù)責(zé)、明確、明智地應(yīng)用臨床證據(jù)為每一個(gè)病人制定診療方案”。既往醫(yī)生看病人主要是憑前人和自己的經(jīng)驗(yàn),但以后醫(yī)生處理患者在經(jīng)驗(yàn)之外,還要根據(jù)檢查的數(shù)據(jù)和全世界處理這一疾病的種種實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果,才能做到的把全人類的最合適的方法給患者應(yīng)用以取得最佳療效。第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天循證醫(yī)學(xué)在腫瘤合理用藥中的地位1、循證醫(yī)學(xué)是腫瘤臨床學(xué)科發(fā)展的必由之路。以循證醫(yī)學(xué)方法掌握新知識(shí)新進(jìn)展并運(yùn)用于醫(yī)學(xué)實(shí)踐,這才是更有利于促進(jìn)腫瘤事業(yè)的發(fā)展。

2、循證腫瘤學(xué)是腫瘤合理用藥的基礎(chǔ)。腫瘤學(xué)科是醫(yī)學(xué)中的重要組成部分,開發(fā)抗癌新藥,改造舊藥,可謂日新月異,面對(duì)大量文獻(xiàn)必須以循證醫(yī)學(xué)方法判斷其可靠性、可信性與可行性,掌握其療法的確切證據(jù),在臨床治療中才能獲得成功。

3、實(shí)踐才是檢驗(yàn)真理的金標(biāo)準(zhǔn)。一個(gè)治療腫瘤的藥物、方案是否有效，只有放到臨床實(shí)踐中才能得到檢驗(yàn)。

第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天循證腫瘤學(xué)也是解決腫瘤化療中存在一些誤區(qū)的金鑰匙

誤區(qū)包括：①認(rèn)為進(jìn)展轉(zhuǎn)移期的惡性腫瘤化療百害無益，只會(huì)加速死亡；②僅以個(gè)別報(bào)道、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)決定化療方案；③借鑒、移植、套用其他腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)，沒有充分論證與實(shí)踐；④化療藥物組合、用量、用法沒有根據(jù)，隨意性大；⑤對(duì)新藥、新方法的利弊未作充分考證，貿(mào)然使用以至于發(fā)生意外。第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)腫瘤合理用藥的一般原則與策略一、治療腫瘤前必須要有明確的病理學(xué)診斷和臨床分期?？鼓[瘤治療特別是化療藥物常具有較明顯的毒副作用，包括致畸、致突變及致癌的潛在可能性，因此，治療前首先應(yīng)明確患者的診斷，通常應(yīng)取得組織學(xué)或病理學(xué)診斷。必須遵循“沒有組織病理學(xué)診斷，就沒有腫瘤的診斷和治療”的原則。臨床分期也是合理治療腫瘤的重要根據(jù)之一。確定腫瘤侵犯的范圍，即分期，對(duì)決定有無必要化療、如何安排化療及與其他綜合治療的關(guān)系具有決定性的意義。第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天二、要有明確的治療方針與目標(biāo)

所謂標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是指已經(jīng)過足夠病例數(shù)的臨床研究，療效已得到充分證實(shí)并且可以重復(fù)出相似的效果，得到普遍承認(rèn)，且由“循證醫(yī)學(xué)”所證實(shí)的治療方案。

根據(jù)治療效果所達(dá)到的不同水平來確定以下治療方針與目標(biāo)：（一）根治性治療：有些惡性腫瘤經(jīng)積極的化療就有可能治愈，應(yīng)盡早開始規(guī)范、強(qiáng)烈、足量、足療程的化療，不得在臨床取得完全緩解后就終止治療，必須完成原計(jì)劃的全程化療。第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

（二）姑息性治療：與根治性治療相反，化療目前對(duì)某一種惡性腫瘤并不能達(dá)到治愈的目的，有些也不一定能達(dá)到延長存活期的目的。（三）輔助性治療：這一般是指手術(shù)或放射治療消除原發(fā)腫瘤或主要腫瘤后再補(bǔ)充給予的藥物治療，主要為化療。手術(shù)后加用輔助化療，在許多惡性腫瘤均能改善生存率和預(yù)后。第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

（四）研究性治療無論是新藥還是新方案，都離不開臨床試驗(yàn)。特別是對(duì)目前藥物治療效果仍不滿意的腫瘤，探索新藥新方案，不斷積累新的治療經(jīng)驗(yàn)，是一項(xiàng)十分重要的任務(wù)。無疑這對(duì)腫瘤治療的進(jìn)步和造福人類是十分必要的。第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天三、根據(jù)藥物治療在腫瘤綜合治療中的作用加以選擇

藥物治療特別是化療在腫瘤綜合治療中發(fā)揮的作用是多方面的，主要包括以下方面，應(yīng)根據(jù)原則加以選擇。（一）根治性化療：系以化療為主的惡性腫瘤的全身治療，或者說化療是其決定性的治療。主要包括淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉腫瘤、小細(xì)胞肺癌、某些兒童腫瘤或急性白血病等。（二）術(shù)后或放療后化療：一般稱為輔助化療，其目的是在術(shù)后或放療后消滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)或放療的治愈率，為輔助治療作用。這種安排對(duì)大多數(shù)腫瘤適合，其成功的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較多。第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（三）術(shù)前或放療前化療:

在術(shù)前或放療前化療的目的是：①有利于手術(shù)切除，或使原先不能手術(shù)的腫瘤變?yōu)榭赡埽虎谠黾臃暖煹拿舾行?，更多的保護(hù)正常組織；③控制或殺滅手術(shù)野或放療野以外的微小病灶，及早控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；④減少腫瘤細(xì)胞的生物活性，減少因手術(shù)種植的可能性；⑤為術(shù)后或放療后的進(jìn)一步化療的有效性提供了最客觀的證據(jù)；⑥還可以起到藥物增敏放療的作用。（四）同期化放療：系近年來隨著支持治療的改善、有效保護(hù)骨髓和制止化放療不良反應(yīng)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用而形成的一種治療模式。第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（五）姑息性化療：指那些不能外科治療或放療如原來就是多發(fā)或已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移播散的情況。這類病人有時(shí)不能耐受常規(guī)化療，或是不能按計(jì)劃進(jìn)行化療，或是對(duì)化療不敏感，藥物治療有時(shí)是試探性的。（六）生物化療：系生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑加化療，可以提高某些惡性腫瘤的遠(yuǎn)期生存率。近年來國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)，生物化療中應(yīng)用的白介素-2可以減少或逆轉(zhuǎn)對(duì)化療耐藥基因的表達(dá)，從而提高療效。（七）化療與基因治療：即基因治療配合化療，其典型的例子是針對(duì)腫瘤細(xì)胞核內(nèi)her-2基因過度表達(dá)而研制的單克隆抗體herceptin，在一定程度上可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，從而提高有效率。第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（八）特殊途徑化療:

其目的在于加大局部殺滅腫瘤的力度，減少對(duì)全身的不良反應(yīng)。主要有：①腔內(nèi)化療，包括胸腔、心包腔內(nèi)化療；腹腔內(nèi)化療；腹腔灌注化療，膀胱內(nèi)灌注化療等。②通過腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥，或在頭皮下埋植注藥囊，可將抗癌藥注入腦脊液。③動(dòng)脈插管化療。④局部注射化療藥物，是將抗癌藥物直接注射到腫瘤內(nèi)，使腫瘤組織壞死，常用于肝癌、肺癌等的姑息治療。第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

化療治療也要根據(jù)患者的機(jī)體狀況決定。評(píng)價(jià)患者全身狀況的一項(xiàng)指標(biāo)是其活動(dòng)狀態(tài)(KPS),活動(dòng)狀態(tài)是由患者的體力來了解其一般健康狀況和衰弱程度的指標(biāo)。如果活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分在40分以下,治療反應(yīng)不佳,往往難以耐受化療不良反應(yīng)。搞清楚患者過去的治療史對(duì)估計(jì)本次化療的療效及決定用藥十分重要。四、全面了解患者對(duì)化療的耐受性第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

對(duì)過去從未用化療的患者,往往對(duì)化療比較敏感,有望取得較好的療效。此時(shí)一般選用一線標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。如果過去已經(jīng)用過一線化療方案并取得較好療效,現(xiàn)又復(fù)發(fā),而且是在半年至一年以上,則可考慮重復(fù)原方案治療,但療效一般較首次治療為差。若已使用一線化療方案無效或取得緩解后又在半年至一年內(nèi)復(fù)發(fā),則考慮耐藥,應(yīng)考慮改用二線化療方案,并注意選取與耐藥無關(guān)的藥物。第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天

了解患者是否患有其他疾病也是十分必要的,特別是糖尿病、冠心病、高血壓、結(jié)核病等這些對(duì)全身影響較大的疾病,并了解患者的肝、腎、心臟等功能有無受損,從而決定是否化療,是否減低化療藥物的劑量,或在選用化療藥物時(shí)是否需要避免某種藥物。這均有利于安全用藥。第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天五、充分利用聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)

不同化療藥物作用于細(xì)胞周期不同的時(shí)相。在一個(gè)腫瘤細(xì)胞群中,由于細(xì)胞分別處于不同時(shí)相,故單一藥物很難達(dá)到完全殺滅。若聯(lián)合使用作用于不同時(shí)相的藥物,則有望一次大量殺滅更多的癌細(xì)胞。聯(lián)合化療一般都包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物，而且常常應(yīng)用周期非特異性藥物與周期特異性藥物配合。選藥時(shí)也要盡可能使各藥的毒性不相重復(fù)，以提高正常組織的耐受性。組成化療方案的藥物一般主張以2~3種藥為好,太多并不一定能提高療效,而往往會(huì)增加副作用。在聯(lián)合化療藥物的實(shí)施上，序貫應(yīng)用比較合理。第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天六、至少要達(dá)到有效的劑量強(qiáng)度

劑量強(qiáng)度：每周藥物按體表面積每平方米的劑量，而不計(jì)較給藥的途徑。相對(duì)劑量強(qiáng)度是使用的劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量之比。在臨床上常可見到因怕給患者帶來更多的副反應(yīng)而隨意降低劑量強(qiáng)度,特別是做輔助化療時(shí)。這也許當(dāng)時(shí)患者是可能接受的,但卻給遠(yuǎn)期效果帶來隱患。一般而言,這是不允許的,至少應(yīng)達(dá)到有效的一般而言為了達(dá)到療效至少應(yīng)達(dá)到有效的劑量強(qiáng)度。否則，療效達(dá)不到，副作用確是存在的。典型的例子是應(yīng)用高劑量化療治療急性白血病和淋巴瘤取得成功。第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天最常用的給藥途徑是靜脈和口服。影響藥物局部有效濃度的因素有許多,其中重要的因素是腫瘤的體積。體積大的腫瘤常常因有些區(qū)域血供不良,導(dǎo)致藥物濃度低。這一問題可以通過將藥物直接注射到腫瘤所在的部位來解決。肝癌介入治療是一個(gè)很好的例子。腔內(nèi)化療,包括胸腔、腹腔、心包腔內(nèi)化療,對(duì)于治療癌性積液,有些可以達(dá)到較好的控制效果。又如對(duì)某些膀胱癌直接將藥物注入膀胱內(nèi)也是如此。這些方法均可使腫瘤所在局部藥物濃度達(dá)到相當(dāng)高的水平,而全身藥物濃度很低。身體有些部位腫瘤可以生長,但抗腫瘤藥卻不能達(dá)到。血腦屏障和血睪丸屏障就是范例。如急性淋巴細(xì)胞白血病或小細(xì)胞肺癌化療后全身腫瘤達(dá)到完全緩解,而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,這時(shí)選擇的途徑就可以通過腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥,或在頭皮下埋植注藥囊,將抗癌藥注入腦脊液。七、選擇合適的給藥途徑第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天八、注意給藥方法和用藥間隔合理

例如長春堿和氟尿嘧啶長時(shí)間滴注則療效明顯提高。紫杉醇類藥最初推薦每3周用藥一次,后來經(jīng)臨床實(shí)踐觀察到每周給藥一次的療效和耐受性可能優(yōu)于3周一次的方案。又如喜樹堿衍生物起初每周給藥一次或二次,后證明改為連續(xù)幾日給藥第3周一輪療效為佳。聯(lián)合化療用藥的順序和間隔是當(dāng)前研究的重要課題之一。例如甲氨蝶呤滴注6小時(shí)后再進(jìn)行氟尿嘧啶滴注療效最好而且毒性減低;卡鉑和吉西他濱聯(lián)合化療以卡鉑給藥4小時(shí)后再予吉西他濱的療效最好;順鉑與吉西他濱聯(lián)合用藥,如將吉西他濱在第1、8天給藥,將順鉑放在第8天,不良反應(yīng)會(huì)有所減輕。這樣的治療是綜合了療效與副作用的利弊后而安排的。第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天九、實(shí)施個(gè)體化用藥對(duì)腫瘤患者用藥治療成功與否很明顯與患者本身的一些因素有關(guān)。其中包括腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性的差異、既往治療的情況、是否存在耐藥、營養(yǎng)狀況、活動(dòng)能力、重要器官的綜合能力及其潛力等?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床藥敏試驗(yàn)均表明腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性是有差別的。因此就意味著治療方案不能千篇一律。如同樣是小細(xì)胞肺癌,用了同樣的EP方案,療效可以差別很大,這需要調(diào)整方案。對(duì)于既往已作過化療者,一方面要計(jì)算某些藥物的累積劑量,另一方面要注意是否存在耐藥情況。第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天營養(yǎng)狀況直接影響患者的體能和對(duì)化療的耐受性,故應(yīng)先糾正因營養(yǎng)不佳而對(duì)患者帶來的不利影響?；顒?dòng)功能狀況反映了患者整體器官功能的綜合情況?；顒?dòng)功能狀態(tài)不好的患者各種治療的毒性都較明顯。如腎功能不全或其潛力較小者,化療時(shí)應(yīng)避免用順鉑這一類對(duì)腎功能有損害的藥物。對(duì)心臟功能欠佳者或先前做過或要做累及心臟放療的患者,應(yīng)避開蒽環(huán)類藥物。第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天十、必須重視處理化療藥物的毒副反應(yīng)

在有效的抗腫瘤化療中,其毒副反應(yīng)幾乎是不可避免的?；煹某晒εc否,在很大程度上取決于如何解決好療效與毒副反應(yīng)之間的關(guān)系。要在取得最大療效的同時(shí),盡可能使毒副反應(yīng)限制在可恢復(fù)與可耐受的水平,主要是使用適宜的劑量、療程間隔和療程數(shù)。但因不同的個(gè)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排除可能有差異,故在治療過程中還要密切觀察與監(jiān)測療效和毒性,必要時(shí)要監(jiān)測血藥濃度,據(jù)此調(diào)整給藥劑量。第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天十一、必須重視腫瘤用藥后的療效評(píng)估療效評(píng)估包括臨床癥狀、查體、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)、核醫(yī)學(xué)及病理學(xué)等多項(xiàng)檢查,應(yīng)根據(jù)具體情況加以合理選擇。需要特別指出的,在實(shí)施治療腫瘤前一定要完備有關(guān)檢查,以備用藥后的評(píng)估。常常見到外科手術(shù)前沒有檢查腫瘤標(biāo)志物,而手術(shù)后此項(xiàng)標(biāo)志物若為陰性,此時(shí)則無法判斷這種腫瘤是否表達(dá)相應(yīng)的標(biāo)志物,這樣則給今后的綜合治療的療效評(píng)估帶來不利。類似這樣的問題應(yīng)引起各相關(guān)學(xué)科的高度重視。第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)惡性腫瘤綜合治療的原則和策略一、治療惡性腫瘤的主要手段及其特點(diǎn)手術(shù)治療：從腫瘤治療發(fā)展史看,手術(shù)治療是根治腫瘤最早，也是迄今總體最有效的方法。對(duì)于一些早期（或局限性）腫瘤，單用手術(shù)方法有時(shí)即可治愈。但多數(shù)情況下單靠手術(shù)卻不能防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，不能達(dá)到根治。放療：該法治療的范圍可比手術(shù)大，雖已能治愈一些腫瘤，但仍然屬局部治療，需與其他治療配合，療效可進(jìn)一步提高。化療：化療的發(fā)展史短，目前單用化療在多數(shù)腫瘤還處于姑息性治療的水平，但對(duì)某些腫瘤已經(jīng)取得了相當(dāng)高的治愈率。然而化療有對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷和抑制不強(qiáng)，毒性較大等特點(diǎn)。第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天中醫(yī)中藥：可以扶正培本、增加機(jī)體抗病力、減輕其他治療帶來的副作用，但在直接殺滅腫瘤方面一般較差。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）：他的治療作用屬于零級(jí)動(dòng)力學(xué)，即一定的免疫活性細(xì)胞或抗體可以消滅一定數(shù)量的細(xì)胞，而化療多屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)，即僅能殺滅一定比例的腫瘤細(xì)胞。通過BRM的治療來消滅殘存的、數(shù)量不多的，也正是手術(shù)、放療、化療難以解決的腫瘤細(xì)胞，從而進(jìn)一步提高治愈率。采用綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤取得了較好的療效。第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天二、綜合治療腫瘤時(shí)應(yīng)權(quán)衡的三個(gè)問題（一）患者的機(jī)體狀況，尤其是其免疫及骨髓功能狀況與腫瘤的對(duì)比免疫功能抑制可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,而腫瘤發(fā)展又進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能,故腫瘤患者特別是晚期患者的免疫功能的缺損通常是明顯的。所以將治療過程歸納為:第一階段盡可能去除腫瘤;第二階段使患者各方面得到恢復(fù),特別注意免疫功能的重建與骨髓功能的恢復(fù);以后視情況再進(jìn)行強(qiáng)化治療。在治療的整個(gè)過程中注意保護(hù)患者的機(jī)體特別是免疫和骨髓功能、肝腎功能是十分重要的。第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（二）局部未控復(fù)發(fā)與全身散播轉(zhuǎn)移哪個(gè)危險(xiǎn)性更大如乳腺癌術(shù)后T分期晚而NM分期均為0,此種情況下,局部未控和復(fù)發(fā)的可能性增大,局部放療就應(yīng)適當(dāng)提前。有些患者表面上局限,但潛在播散的可能性很大,如年輕或妊娠期乳腺癌,由于其生物行為活躍,故應(yīng)考慮首先給予一定的全身與局部控制,如術(shù)前化療或放療,然后再手術(shù),術(shù)后采取輔助化療和預(yù)防性照射可獲得比較好的療效。第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天（三）治療給病人帶來的益處和不利方面

有些年邁體弱的患者,以及肝腎等主要臟器功能不全的患者很難承受上述治療,特別手術(shù)、大面積放療和高劑量化療。充分權(quán)衡利弊則更為重要。有時(shí)這種不適當(dāng)?shù)闹委煏?huì)給患者帶來相反的效果,使患者病情進(jìn)展更快。第30頁,共34頁，2024年2月25日，星期天三、合理有計(jì)劃地安排綜合治療（一）對(duì)于比較局限的腫瘤先手術(shù)，以后根據(jù)手術(shù)情況加用放化療等。（二）對(duì)于局部較晚期或已有區(qū)域性轉(zhuǎn)移的腫瘤可先做化療或放療，以后再酌情決定手術(shù)。（三）通過化放療使