擬膽堿和抗膽堿藥

關于擬膽堿和抗膽堿藥12乙酰膽堿的作用乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）化學遞質–絕大多數傳出神經纖維遞質第2頁,共86頁，2024年2月25日，星期天3乙酰膽堿的生物合成

在突觸前神經細胞內第3頁,共86頁，2024年2月25日，星期天4乙酰膽堿的生物合成

第4頁,共86頁，2024年2月25日，星期天5膽堿受體

毒蕈堿型受體（M受體:M1，M2，M3，M4，M5

）

煙堿型受體（N受體:N1，N2）

乙酰膽堿受體的分類第5頁,共86頁，2024年2月25日，星期天6M受體（毒蕈堿型受體）對毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經節(jié)后纖維所支配的效應器的細胞膜上心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3）腺體分泌增加（M1、M3）瞳孔縮?。∕3）老年癡呆（M1）第6頁,共86頁，2024年2月25日，星期天7N受體（煙堿型受體）對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上N1受體位于神經節(jié)突觸后膜，可引起自主神經節(jié)的節(jié)后神經元興奮，腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導致骨骼肌收縮。第7頁,共86頁，2024年2月25日，星期天8膽堿能神經系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶

第8頁,共86頁，2024年2月25日，星期天9本節(jié)要點掌握擬膽堿藥的分類掌握掌握溴新斯的明的結構、作用特點了解抗老年癡呆藥第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs第9頁,共86頁，2024年2月25日，星期天10擬膽堿藥分類

直接擬膽堿藥：

M受體激動劑

N受體激動劑尚無臨床使用價值間接擬膽堿藥：膽堿酯酶抑制劑

人工合成

天然生物堿可逆的

不可逆的

第10頁,共86頁，2024年2月25日，星期天11乙酰膽堿的靶點是膽堿受體M-受體和N-受體產生M樣作用及N樣作用一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

第11頁,共86頁，2024年2月25日，星期天12乙酰膽堿（ACh）無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高生物利用度極低極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學或膽堿酯酶水解一）人工合成的乙酰膽堿類似物第12頁,共86頁，2024年2月25日，星期天13名稱結構式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol腹氣脹；尿潴留一）人工合成的乙酰膽堿類似物

第13頁,共86頁，2024年2月25日，星期天14二）生物堿類M受體激動劑名稱結構式臨床應用毒蕈堿Muscarine—毛果蕓香堿Pilocarpine青光眼

檳榔堿Arecoline驅絳蟲藥第14頁,共86頁，2024年2月25日，星期天15

毛果蕓香堿，

Pilocarpine，叔胺類化合物。在體內以質子化的季銨正離子為活性形式。兩個手性碳用途：具縮瞳、降低眼內壓作用（M1，M3）。用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼二）生物堿類M受體激動劑第15頁,共86頁，2024年2月25日，星期天16膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基基本藥效模型第16頁,共86頁，2024年2月25日，星期天17膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定第17頁,共86頁，2024年2月25日，星期天18膽堿酯類M受體激動劑的構效關系

“五原子規(guī)則”

活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性（H－C－C－O－C－C－N）第18頁,共86頁，2024年2月25日，星期天19下列敘述哪些與膽堿受體激動劑構效關系相符：A季銨氮原子為活性必須B在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性，當主鏈長度增加，活性迅速下降C乙?；蠚湓颖环辑h(huán)取代后，活性增強D季銨氮原子上以甲基取代為最好E亞乙基橋上烷基取代不影響活性第19頁,共86頁，2024年2月25日，星期天20二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors

抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強乙酰膽堿的作用可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑間接擬膽堿藥

治療重癥肌無力和青光眼新近用于抗老年性癡呆第20頁,共86頁，2024年2月25日，星期天21一）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊毒扁豆堿新斯的明第21頁,共86頁，2024年2月25日，星期天22

溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。典型藥物第22頁,共86頁，2024年2月25日，星期天23溴新斯的明的發(fā)現——對毒扁豆堿的結構簡化

第一個用于臨床的抗膽堿酯酶藥

選擇性↓，毒性↑，中樞副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型藥物第23頁,共86頁，2024年2月25日，星期天24溴新斯的明結構特點中樞作用↓，穩(wěn)定性↑典型藥物第24頁,共86頁，2024年2月25日，星期天25溴新斯的明主要代謝物

酯水解產物溴化3-羥基苯基三甲銨具有與Neostigmine相似但較弱的活性。溴新斯的明溴化3-羥基苯基三甲銨典型藥物第25頁,共86頁，2024年2月25日，星期天26NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide第26頁,共86頁，2024年2月25日，星期天27Neostigmine作用機制：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第27頁,共86頁，2024年2月25日，星期天28乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復合物廣義堿催化乙?；傅乃庖阴；甘Щ钣坞x酶復活酶的復能幾十毫秒第28頁,共86頁，2024年2月25日，星期天29Neostigmine作用機制用于重癥肌無力，腹氣脹，尿潴留；

幾十分鐘幾十毫秒第29頁,共86頁，2024年2月25日，星期天30二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當長時間內造成AChE的全部抑制

有機磷毒劑

使體內乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑第30頁,共86頁，2024年2月25日，星期天31二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP不可逆殺蟲劑、神經毒劑酶的老化酶的老化第31頁,共86頁，2024年2月25日，星期天32二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑殺蟲劑、神經毒劑膽堿酯酶復活藥解磷定第32頁,共86頁，2024年2月25日，星期天33二）不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶復活藥解毒機制解磷定第33頁,共86頁，2024年2月25日，星期天34三、非經典的抗膽堿酯酶藥

--抗AD藥他克林Tacrine，1993多奈哌齊Donepezil，1997卡巴拉汀，2000RivastigmineAD——阿爾茨海默病，老年癡呆第34頁,共86頁，2024年2月25日，星期天35加蘭他敏Galantamine石杉堿甲HuperzineA三、非經典的抗膽堿酯酶藥

--抗AD藥第35頁,共86頁，2024年2月25日，星期天36下列有關乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要一定時間B.Neostigminebromide結構中N,N-二甲氨基甲酸酯較physostigmine結構中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定C.有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑D.經典的乙酰膽堿酯酶抑制劑結構中含有季銨堿陽離子、芳香環(huán)和氨基甲酸酯三部分E.中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆第36頁,共86頁，2024年2月25日，星期天37第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)第37頁,共86頁，2024年2月25日，星期天38本節(jié)要點抗膽堿類藥物的分類和作用重點藥物硫酸阿托品結構、性質、作用、構效及中樞作用比較軟藥苯磺酸阿曲庫銨第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs第38頁,共86頁，2024年2月25日，星期天39抗膽堿藥分類按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型的選擇性

M受體拮抗劑解痙藥N1受體拮抗劑（神經節(jié)阻斷劑)降壓藥N2受體拮抗劑

(神經肌肉阻斷劑)肌松藥第39頁,共86頁，2024年2月25日，星期天40可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經支配的效應器上的M受體–抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等治療散瞳內臟絞痛等（平滑肌痙攣）消化性潰瘍一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists第40頁,共86頁，2024年2月25日，星期天41分類：

生物堿類

硫酸阿托品，東莨菪堿合成類溴丙胺太林，哌侖西平，苯海索一、M受體拮抗劑muscarinicreceptorantagonists第41頁,共86頁，2024年2月25日，星期天42一）顛茄科生物堿類M受體拮抗劑

歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)第42頁,共86頁，2024年2月25日，星期天43阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine一）顛茄科生物堿類M受體拮抗劑

第43頁,共86頁，2024年2月25日，星期天44結構和命名

-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate

典型藥物第44頁,共86頁，2024年2月25日，星期天45硫酸阿托品AtropineSulphate

結構特點：

莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構象莨菪酸莨菪堿外消旋體莨菪烷典型藥物第45頁,共86頁，2024年2月25日，星期天46硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪醇(Tropane)3α位羥基莨菪醇（endo-)3β位羥基偽莨菪醇(exo-)莨菪醇典型藥物第46頁,共86頁，2024年2月25日，星期天47硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪酸（托品酸，Tropicacid）

α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構型莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化托品酸典型藥物第47頁,共86頁，2024年2月25日，星期天48硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪堿即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化（-）-莨菪堿典型藥物第48頁,共86頁，2024年2月25日，星期天49硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S-（-）-莨菪堿S-（-）-莨菪堿典型藥物第49頁,共86頁，2024年2月25日，星期天50硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine來源目前我國是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取得粗品后，經氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得典型藥物第50頁,共86頁，2024年2月25日，星期天51A以左旋體供藥用B分子中無手性中心，無旋光活性C分子中有手性中心，但因有對稱因素為內消旋，無旋光活性D為左旋莨菪堿的外消旋體EAtropine水解產生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些敘述與Atropine相符第51頁,共86頁，2024年2月25日，星期天52理化性質堿性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate

典型藥物第52頁,共86頁，2024年2月25日，星期天531叔胺：堿性較強，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色

2、酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸

阿托品理化性質典型藥物第53頁,共86頁，2024年2月25日，星期天54作用

臨床用于散瞳平滑肌痙攣導致的內臟絞痛有機磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒解救等由于藥理作用廣泛常引起多種不良反應硫酸阿托品AtropineSulphate

典型藥物第54頁,共86頁，2024年2月25日，星期天55Atropine缺點具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用對M1和M2受體都有作用做成季銨鹽難以通過血腦屏障，不呈現中樞作用Atropine早年的結構改造第55頁,共86頁，2024年2月25日，星期天56Atropine的結構改造產物第56頁,共86頁，2024年2月25日，星期天57Atropine類似物甲溴東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿第57頁,共86頁，2024年2月25日，星期天58氫溴酸山莨菪堿氫溴酸樟柳堿氫溴酸山莨菪堿654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine類似物第58頁,共86頁，2024年2月25日，星期天59中樞作用

東莨菪堿

Atropine

山莨菪堿結構與中樞作用的關系

第59頁,共86頁，2024年2月25日，星期天60極性與血腦屏障氧橋

→親脂性↑→中樞作用↑羥基

→極性↑→中樞作用↓構效6，7位氧橋使中樞作用增強；6位羥基使中樞作用減弱；結構與中樞作用的關系第60頁,共86頁，2024年2月25日，星期天61二）合成M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑的結構通式由阿托品結構改造得到：叔胺類和季胺類藥效基本結構：氨基乙醇酯

?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能第61頁,共86頁，2024年2月25日，星期天62合成M受體拮抗劑的構效關系苯環(huán)或碳環(huán)n=2酯基

醚

也可去掉-H

-OH

-CH2OH

-CONH2叔胺或季胺

第62頁,共86頁，2024年2月25日，星期天631、叔胺類

非酯鍵的抗膽堿藥

屬于中樞抗膽堿藥

–因親脂性較大，易進入中樞

–用于抗震顫麻痹奧芬那君苯海索丙環(huán)定比哌立登二）合成M受體拮抗劑第63頁,共86頁，2024年2月25日，星期天642、季胺類

做成季銨鹽

–難以通過血腦屏障，不呈現中樞作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛（Probanthine）呫噸環(huán)

氨基乙醇酯季胺二）合成M受體拮抗劑第64頁,共86頁，2024年2月25日，星期天65溴丙胺太林PropanthelineBromide

作用較強的外周抗M膽堿作用較弱的神經節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性典型藥物第65頁,共86頁，2024年2月25日，星期天66溴丙胺太林的合成醚化脫水環(huán)合還原氰基取代氰基水解酯化季銨化第66頁,共86頁，2024年2月25日，星期天67合成M受體拮抗劑的發(fā)展方向尋找對M受體亞型有選擇性的藥物

–哌侖西平和替侖西平

----選擇性拮抗胃腸道M1受體

–對平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第67頁,共86頁，2024年2月25日，星期天68二、N受體拮抗劑nicotinicreceptorantagonistsN1受體拮抗劑神經節(jié)阻斷劑，主要呈現降低血壓的作用，現多被其他降壓藥取代。

N2受體拮抗劑神經肌肉阻斷劑，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。第68頁,共86頁，2024年2月25日，星期天69神經肌肉阻斷劑——肌松藥

neuromuscularblockingagents中樞性肌松藥

–氯唑沙宗外周性肌松藥去極化型（depolarizing）非去極化型（nondepolarizing）非去極化型肌松藥在使用中容易調控，比較安全臨床用肌松藥多為非去極化型第69頁,共86頁，2024年2月25日，星期天70生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨

甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第70頁,共86頁，2024年2月25日，星期天71d-TubocurarineChloride一、生物堿類：右旋氯筒箭毒堿

非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第71頁,共86頁，2024年2月25日，星期天72臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用。結構特點：1）雙季胺結構2）季胺N相隔10~12個原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基一、生物堿類：右旋氯筒箭毒堿

非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第72頁,共86頁，2024年2月25日，星期天73生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結構雙季銨結構兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結構軟藥原理，加速藥物代謝

第73頁,共86頁，2024年2月25日，星期天74Hofmann消除反應

生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化第74頁,共86頁，2024年2月25日，星期天75生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化分子內對稱的雙季銨結構季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連結第75頁,共86頁，2024年2月25日，星期天76苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

“軟藥”二、四氫異喹啉類非去極化型肌松藥Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第76頁,共86頁，2024年2月25日，星期天77苯磺阿曲庫銨代謝特點：軟藥在生理條件下可以迅速代謝為無活性的代謝物發(fā)生非酶性Hofmann消除反應非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應

典型藥物第77頁,共86頁，2024年2月25日，星期天78Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應b:酯水解反應

第78頁,共86頁，2024年2月25日，星期天79苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

軟藥的優(yōu)點避免對肝