苦味受體激動(dòng)劑在抑郁癥中的研究進(jìn)展

【摘要】抑郁癥嚴(yán)重影響全球超過3億人的生命健康及生活質(zhì)量，鑒于抑郁癥病機(jī)制及尋找新的治療靶點(diǎn)。臨床及臨床前研究表明，大量苦味受體(tastereceptortype2members,Tas2Rs)激動(dòng)劑如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Ep顯著緩解抑郁患者癥狀，并干預(yù)各類抑郁動(dòng)物模型抑郁樣行為，提示Tas2Rs激腦腸軸、血腦脊液屏障及其他5個(gè)方面出發(fā)，綜述Tas2Rs激動(dòng)劑與抑郁癥可能過3億人的生活質(zhì)量與社會(huì)功能[1]。據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織報(bào)道，抑郁癥在全球疾病負(fù)擔(dān)中排名第三，并預(yù)計(jì)在2030年排名第一[2]。由于抑郁癥機(jī)制不小、療效佳的藥物具有重要意義[3]。最近研究提示，苦味受體(tastereceptortype2members,Tas2Rs)激動(dòng)劑可能參與抑郁癥的多種發(fā)病機(jī)制，這為上述問題的解決提供新的思路[4]。全球最暢銷飲食物與植物藥的主要有效成分大部分為Tas2Rs激動(dòng)劑[4],動(dòng)劑如兒茶素、白藜蘆醇、咖啡因、可可、啤酒花與黃連素(小檗堿)等顯著緩解了不同類型、不同性別的抑郁癥動(dòng)物模型的抑郁樣行為[5-15],并且臨床研究也支持該結(jié)論[16],這些證據(jù)表明Tas2Rs激動(dòng)劑具有顯著的抗抑郁作用。導(dǎo)、腦腸信號(hào)交流、血腦脊液屏障物質(zhì)交換等方面歸納Tas2Rs激動(dòng)劑的抗抑郁食物及植物藥中，與人類生活息息相關(guān)[4]。Tas2Rs激動(dòng)劑在自然界中十分豐富，主要分布于各類飲食物及植物藥中，與人類生活息息相關(guān)[4]。中醫(yī)藥百科全書數(shù)據(jù)庫中的402種植物草藥，有240種性味屬苦[17]。如各類茶、銀杏或紅景天中的有效成分——表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechingallate,EGCG)與其他類黃酮類物質(zhì)為hTas2R14、39或mTas2R125等的激動(dòng)劑，著名的苦味植物藥黃連中提取的黃連素則為hTas2R38的激動(dòng)劑[18]。此外，超過1000種苦味配體在BitterDB數(shù)據(jù)庫中也關(guān)聯(lián)了其對(duì)應(yīng)的Tas2Rs[18]。Tas2Rs激動(dòng)劑數(shù)量眾多且異質(zhì)性顯著[19],其抗抑郁作用，在系統(tǒng)層面上，可的關(guān)鍵蛋白。Tas2Rs作為苦味體驗(yàn)中關(guān)鍵的門戶，可能通過多個(gè)路徑影響著多種中樞疾病(包括抑郁癥)的發(fā)生發(fā)展，有關(guān)該受體深入的研究對(duì)抑郁癥具有重要意義[20]。然而由于有關(guān)Tas2Rs的研究缺乏，且本綜述篇幅有限，在此Ta在呼吸道、消化道、腎臟、生殖系統(tǒng)等組織器官中表達(dá)[22]。最近研究表明，Tas2Rs也在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)顯著表達(dá)。Singh等[23]團(tuán)隊(duì)使用RT-PCR與免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)Tas2Rs在大鼠腦干、小腦、皮質(zhì)、伏隔核和血-腦脊液上皮細(xì)胞等區(qū)域均有表達(dá)，如Tas2R4、Tas2R107和Tas2R38;進(jìn)一步通過鈣信號(hào)測定確神經(jīng)纖維將苦味信息從由外周傳向中樞[24]。ducin、Gβ13γ3、磷脂酶Cβ2(phospholipaseCβ2,PLCβ2)、肌醇三磷酸受體(inositoltriphosphate,IP3)、瞬時(shí)受體電態(tài)調(diào)節(jié)蛋白1(calciumhomeostasismodulator1,CALHM1)與3-磷酸腺嘌苦味信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)根據(jù)細(xì)胞類型不同，主要分為2個(gè)階段[25]。第一個(gè)3γ3解離，后者隨即觸發(fā)PLCβ2-IP3-Ca2+級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度升高；第二個(gè)階段因細(xì)胞類型不同而異(圖2):在味蕾細(xì)胞的經(jīng)典通路中，Ca2+道內(nèi)釋放，繼而激動(dòng)神經(jīng)末梢上的嘌呤能受體2(purinergicreceptor,P2X),何一個(gè)均會(huì)造成苦味感知能力缺失或下降[26]。APTas2Rs為苦味受體；PLCβ2為磷脂酶Cβ2;IP3為肌醇三磷酸受體；TRPM5為瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族M成員5;CALHM1為鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白1;ATP為3-磷酸腺嘌呤核糖圖1苦味信號(hào)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一階段圖2苦味信號(hào)在不同細(xì)胞胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二階段2A:味蕾細(xì)胞；二、Tas2Rs激動(dòng)劑與抑郁癥Tas2Rs激動(dòng)劑對(duì)抑郁情緒及抑郁癥有明顯改善作用。研究表明，在正常人群中，Tas2Rs激動(dòng)劑的抗抑郁作用顯著。Zhang等[27]研究表明每天攝入1.2g綠茶粉，持續(xù)5周可顯著改善正常人群的抑郁癥狀。Boolani等[28]也發(fā)現(xiàn)咖啡因(85mg/d)攝入持續(xù)3d也可改善正常人群情緒狀態(tài)。另一項(xiàng)在老年人群中的橫斷面研究也表明，飲茶與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，并且每日飲茶者比每周飲茶者的抑郁患病風(fēng)險(xiǎn)更低[29]。此外，Tas2Rs激動(dòng)劑增加了抗抑郁治療的療周)可明顯增加抗抑郁藥艾司西酞普蘭的療效。這些證據(jù)表明，Tas2Rs激動(dòng)劑可顯著改善各類人群抑郁癥狀，然而遞質(zhì)[如ATP、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等]的紊亂與耗竭緊密相關(guān)[31]。大量研究表明，Tas2Rs激動(dòng)劑可能參與5-HT、ATP的調(diào)控過程干預(yù)抑郁癥[5-7]。提高海馬內(nèi)5-HT水平來改善慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激(chronicunpredictablemildstress,CUMS)誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為[5-7],且有關(guān)黃連素的研酶1(tryptophanhydroxylasel,TPH1)水平，減少了吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine2持了大鼠海馬5-HT水平[6]。這些證據(jù)表明EGCG、白藜蘆醇、黃連素等均可通過調(diào)節(jié)5-HT繼而干預(yù)抑郁癥。并發(fā)揮對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用[8]。既往研究表明，抑郁癥患者及相關(guān)動(dòng)物模型腦部海馬等位置神經(jīng)元損傷明顯[32],然而目前臨床缺乏有效的神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的作為一個(gè)大孔徑通道蛋白，可以釋放ATP出胞，后者激動(dòng)味覺神經(jīng)末梢的P2X受體傳送苦味信息[26]。ATP作為腦部重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過P2X受體直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，密切參與抑郁癥的發(fā)病過程[31]。臨床前研他關(guān)鍵分子(如Ca2+、IP3、P2X等)共定位[33]。這提示苦味物質(zhì)進(jìn)入中樞后可通過Tas2Rs直接影響中樞ATP分布與濃度，進(jìn)而參與神經(jīng)的生長發(fā)育及功能活動(dòng)。Vingtdeux等[34]還發(fā)現(xiàn)CALHM1敲除通過影響了神經(jīng)元中突觸傳遞神經(jīng)元的應(yīng)激后存活，這種矛盾現(xiàn)象可能與ATP堆積中毒有關(guān)[36]。該現(xiàn)象發(fā)2.Tas2Rs激動(dòng)劑與炎癥：大量證據(jù)表明炎癥反應(yīng)密切參與抑郁癥的發(fā)生及黃連素等可通過調(diào)控免疫細(xì)胞功能干預(yù)不同抑郁動(dòng)物模型的抑郁樣行為[9-11,37],這提示Tas2Rs激動(dòng)劑通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥狀態(tài)，從而發(fā)揮2Rs激動(dòng)劑可通過調(diào)節(jié)其活化程度干預(yù)抑郁癥。Fukuda等[9]發(fā)現(xiàn)啤酒花可減質(zhì)細(xì)胞活化改善小鼠抑郁樣行為[11]。Zhang等[37]則發(fā)現(xiàn)，黃連素通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化減輕慢性避水應(yīng)激小鼠的抑郁樣行為。此外，Zhan在體外試驗(yàn)結(jié)果也支持白藜蘆醇類似物可顯著減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活SCFAs)歷來廣受關(guān)注[38]。研究提示，Tas2Rs激動(dòng)劑可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片肽與SCFAs干預(yù)抑郁癥[13-15]。Tas2Rs激動(dòng)劑可能通過增加內(nèi)源性阿片肽分泌影響個(gè)體食欲。抑郁癥患者造成代謝紊亂，繼而維持機(jī)體抑郁狀態(tài)[39]。眾所周知，食欲與內(nèi)源性阿片肽密切相關(guān)[40]。最近研究發(fā)現(xiàn)，Tas2Rs激動(dòng)劑苯甲酸地那銨可能通過Tas2Rs腎上腺髓質(zhì)素2和低密度脂蛋白受體[41]。該研究提示Tas2Rs激動(dòng)劑通過Ta細(xì)胞同時(shí)表達(dá)阿片類物質(zhì)β-內(nèi)啡肽和Met-腦啡肽，說明二者在功能上的緊密物質(zhì)的關(guān)鍵蛋白。并且，腸腔中β-內(nèi)啡肽的濃度比血遠(yuǎn)大于神經(jīng)系統(tǒng)中的產(chǎn)生[42],這些證據(jù)都支持Tas2Rs激動(dòng)劑對(duì)胃腸道中的一類調(diào)節(jié)分子，研究證明多種抗抑郁物質(zhì)的機(jī)制與其密切相關(guān)[38]。最近研究發(fā)現(xiàn)，EGCG、白藜蘆醇與黃連素等均可調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)SCFAs分泌[13-14,37]。Zhang等[37]采用菌群移植技術(shù)證明黃連素顯著增加了SCFAs水平，并緩解了FAs的結(jié)果可能準(zhǔn)確度不高，而近期Wang等[14]的體外試驗(yàn)結(jié)果也支持白藜障物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能調(diào)節(jié)抗抑郁藥療效。Peng等[43]發(fā)現(xiàn)，黃連素聯(lián)合地西帕明、氟西汀或嗎氯貝胺比單獨(dú)使用其中任意一種的抗抑郁抗抑郁作用增強(qiáng)的原因尚不清楚，這可能與ATP結(jié)合脊液屏障的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞(choroidplexusepithelialcell,CP),及不良反應(yīng)[44]。近期，有研究發(fā)現(xiàn)Tas2Rs激動(dòng)劑通過調(diào)節(jié)ABC密切參與血腦脊液屏障的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[45]。Tas2Rs激動(dòng)劑可能通過Tas2R14參與調(diào)節(jié)ABC[45]。近期，Tomás等[46]在血腦脊液屏障中發(fā)現(xiàn)了大范圍的化學(xué)感受性受體，而其中Tas性受到廣泛關(guān)注。在一項(xiàng)有關(guān)人脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞狀瘤(Humanchoroidplexuspapillomacellline,HIBCPP)細(xì)析與免疫組織化學(xué)在人體CP樣本中確定了Tas2R14和39的表達(dá)，并在HIBPPP中也獲得相同結(jié)果；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Tas2Rs與苦味和TRPM5共定位并顯著表達(dá)，這提示Tas2Rs可能在血-腦脊液屏障中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[47]。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過Tas2R14影響ABC等物質(zhì)BC的功能調(diào)節(jié)[45]。這些證據(jù)表明，Tas2Rs激動(dòng)劑可能通過調(diào)節(jié)ABC(影響調(diào)節(jié)外周與中樞的檢查點(diǎn))參與調(diào)節(jié)中樞的物質(zhì)交換應(yīng)多等不足，故亟需從新的思路來認(rèn)識(shí)抑郁癥并發(fā)現(xiàn)新藥靶點(diǎn)。Tas2Rs激動(dòng)劑導(dǎo)致Tas2Rs激動(dòng)劑抗抑郁分子機(jī)制復(fù)雜，與多種分子通路如抗氧化、抗炎等通路均密切相關(guān)。此外，仍有許多Tas2Rs激動(dòng)劑的抗抑郁作用并不清晰。本文發(fā)Tas2Rs信號(hào)通路作為苦味體驗(yàn)中關(guān)鍵的門戶，可能通過多種路徑影響著抑其中Tas2R38基因多態(tài)性差異可決定對(duì)苯硫代脲的苦味品嘗能力[48]。而Tomás等[46]發(fā)現(xiàn)，對(duì)苯硫代脲的苦味品嘗能力與抑郁癥的易感性有關(guān)。并且最近Justin的研究表明，苦味感知能力也可作為抑郁癥快感缺乏的外周危險(xiǎn)因素 [49]。這些證據(jù)提示Tas2Rs基因、苦味感知與抑郁癥三者的密切聯(lián)系，表明Tas2R通路與抑郁癥的緊密關(guān)聯(lián)。這進(jìn)深入的認(rèn)識(shí)Tas2Rs激動(dòng)劑的抗抑郁機(jī)制，并為抑郁癥機(jī)制研究及新藥研發(fā)提供[1]SmithK.Mentalhealth:aworldofdepression[J].Nature,2014,5[2]MalhiGS,MannJJ.Depres-2312.DOI:10.1016/S0140-6736(18)31948-2.tsformajordepression[J].Lancet,2023,401(10371):[4]SoaresS,KohlS,Tm,2013,61(7):1525-1533.DOI:10.1021/jf304[5]LiG,YangJ,WangX,etredictablemildstress[J].FoodFunct,2020,11(10):8780-8787.[6]WangQ,SunYN,ZouCM,etal.Regulationofthekynurenine/serotoninpathwaybyberberineandtheunderlyingeffectinthehippocampusofthechronicunpredictab[7]XuY,WangZ,YouW,etal.Antidepressant-likeeffectoft-resveratrol:InvolvementofserotoninandEurNeuropsychopharmacol,2010,20(6):405-413.DOI:10.1016/j.euro[8]ZhaoX,LiuF,JialingpathwaysinEGCG'sprotectionnjuriesinWistarrats[J].Neuroscience,2017,346:226-237.DOI:10.beerimprovelipopolysaccharide-induceddepress[J].FrontNeurosci,2019,ficiency-induceddepression-andanxmpalinflammationinmice[J].Psychopharmacology(Berl),2019,236(4)1385-1399.DOI:10.1007/s002sofcaffeineonadulthippocaibitionofCORT-inducedmicrogliaactivation[J].FASEBJandprotectSH-SY5Yneuronalcellsinvitro[J].JNeuralTransm(Vienna),2021,128(5):631-644.DOI:10.1007/s00702-021-02331-1.epigallocatechin3-0-(3-0-methyl)gallate(EGCG3"Me)onintestinalmicrobiotaofhighfatdiet-inducedobesitymicemodel[J].FoodResInt,2017,92:9-16.DOI:10.1016/j.fooAproductionintheintestinalbacteriaregulatedbyberbergas-chromatographycombinedwithpolymerasechainreaction[J].JChromatogrBAnalytTechnolBiomedLifeSci,2017,1057:70-80.DOI:10.[15]ZhuX,SunY,ZhangC,etal.Effectsofberberineonarat5(5):3161-3171.DOI:10.3892/mmr.2017.6353.[16]FukudaT,ObaraK,Saitobittercomponentsinbeer,oncognition[17]XuHY,ZhangYQ,LiuZM,etal.ETCM:anencyclopaediaofionalChinesemedicine[J].NucleicAcidsRes,2019,47(D1):D976-D982.DOI:10.1093/nar/gky987.9(46):13916-13924.DOI:10.1021/acs.jafc.1c05057.[20]DuarteAC,CostaAR,Gon?alvesI,etal.Thedtertastereceptorsforthetreatmentofneurodegeneratived[J].BiochemPharmacol,2022,197:114915.DOI:10.1016/j.bcp.2022.114tionofhumanbittertastereceptorTAS2R46[J].Science,2022,377(66[22]TuzimK,KorolczukA.Anupdateonextra-oralbittertptors[J].JTranslMed,2021,19(1):440.DOI:10.[23]SinghN,VrontakisM,ParkinsonF,etun,2011,406(1):146-151.DOI:10.1016/j.bbrc.2011.02.016.[24]LindemannB.Receptorsandtransduction1,413(6852):219-225.DOI:10.1[25]TalmonM,PollastroF,FresuLG.Thecomplexjiumregulationdownstre2):3638.DOI:10.3390/cells11223638.[26]TarunoA,VingtdeuxV,OhmotoM,etal.CALHM1ionchannelmediatespurinergicneurotransmissionofsweet,bitterandumamitastes[J].[27]ZhangQY,YangH,WangJ,etal.Effectofgreearninginhealthyindivi-controlledpilotstudy[J].NutrJ,2013,12:8[28]BoolaniA,FullerDT,MondalS,etal.Caffeine-ptogenic-richdrinkmodulatestheeffectsofcaffeineonmentalperformanceandcognitiveparameters:adouble-blinded,placebo-controlled,randomizedtrial[J].Nutrients,2020,12(7):1922.DOI:10.3390/nu1):1943-1947.DOI:10.11efficacyofantidepressarlyingneuralsubstrates[J].MolNutrFoodRes,2017,61(8).DOI:10.1002/mnfr.201600910.ession:thepurinergicavenue[J].Neuropharmacology,2.DOI:10.1016/j.neuropharm.2022.109252.testageoftraumaticbraininjuryhippocampus[J].NeurocritCare,2017,26(1):122-132.DOI:10.1007/[33]MaZ,SiebertAP,CheungKH,etal.Calciumhomeor1(CALHM1)isthepore-formingsatesextracellularCa2+regulationofneuronalexcitability[J].ProcNat1AcadSciUSA,2012,109(28):E1Rep,2016,6:24250.DOI:10.1038/srep24250.[35]GarrosaJ,Pare20,9(3):664.DOI:10.3390[36]Cisneros-MejoradoA,GottliebM,RuizA,etebBloodFlowMetab,2018,38(6):1060-1069.DOI:10.1177/0271678X17[37]ZhangJD,LiuJ,ZhuSW,etnalmicroglialactivation[J].ActaPha-1833.DOI:10.1038/s41401-020robiotaindepressedmice[J].JAdvRes,2022,39:135-145.DOI:10.1ysregulationanddefects,2019,372:112041.DOI:10.1016/j.bbr.2019.11oidandCB1receptorsystemshavedistinctravior[J].TranslPsychiatry,2021,11(1):442.DOI:10.1038/s41398-02[41]LisztKI,WangQ,Farhadipo