抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及處理

關(guān)于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及處理主要內(nèi)容抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)的處理不良反應(yīng)的預(yù)防參考文獻：1臨床診療指南（結(jié)核病分冊）2結(jié)核病防治（王隴德）3中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天何謂藥物不良反應(yīng)？

藥物不良反應(yīng)指在疾病的預(yù)防、診斷、治療中或為了人體機能的恢復(fù)而應(yīng)用的藥物，在常規(guī)劑量下對機體發(fā)生的有害反應(yīng)，并有明顯的臨床表現(xiàn)。其反應(yīng)的類型可分為副反應(yīng)(副作用)、毒性反應(yīng)(包括急性和慢性毒性反應(yīng))、過敏反應(yīng)(變態(tài)反應(yīng))、繼發(fā)性反應(yīng)(臨床表現(xiàn)為與療效相矛盾的結(jié)果，如肺結(jié)核治療中出現(xiàn)的赫氏反應(yīng))、特異質(zhì)反應(yīng)(是一種與藥物無關(guān)而與人體內(nèi)某種酶的缺乏有關(guān)的反應(yīng)，多與人種遺傳有關(guān)，如人體內(nèi)INH乙酰化速度的快慢)及其他反應(yīng)(包括致畸、致癌、依賴、成癮等)。第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天不良事件：患者服藥期間發(fā)生的任何不良結(jié)果，它的發(fā)生不一定與所用藥物有關(guān)或根本無關(guān)藥源性疾?。褐杆幤吩谡Ｓ梅ㄓ昧肯潞桶ǔ?、誤服、錯用等情況下導(dǎo)致機體器官傷害，功能障礙的疾病。第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天ADR嚴(yán)重程度輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀無發(fā)展或有好轉(zhuǎn)，無需特殊治療中度：指有較明顯不良反應(yīng)癥狀，重要器官或系統(tǒng)功能損害，需要治療處理或停藥第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)重不良反應(yīng)藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；④對器官功能產(chǎn)生永久損傷；⑤導(dǎo)致住院或住院時間延長。第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)的判斷1.抗結(jié)核治療過程中病人出現(xiàn)的臨床或功能異常，可能與抗結(jié)核藥品有關(guān)，也可能無關(guān)。有研究報告，在預(yù)防性化療對象中一組服異煙肼，一組服安慰劑，結(jié)果服安慰劑一組中也有20%異常反應(yīng)。北京市研究結(jié)果顯示抗結(jié)核治療過程出現(xiàn)異常的病例中41%與抗結(jié)核藥品無關(guān)。第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.不良反應(yīng)分析：①用藥與不良反應(yīng)有無合理的時間關(guān)系；②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；③停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失；④如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)；⑤反應(yīng)是否可用并用藥，結(jié)核病進展，其他影響來解釋。第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.關(guān)聯(lián)性評價肯定：用藥及反應(yīng)發(fā)生時間順序合理；停藥以后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)（根據(jù)機體免疫狀態(tài)某些ADR反應(yīng)可出現(xiàn)在停藥數(shù)天以后）；再次使用，反應(yīng)再現(xiàn)，并可能明顯加重（即激發(fā)試驗陽性）；同時有文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其它混雜因素影響。很可能：無重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性。第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天可能：用藥與反應(yīng)發(fā)生時間關(guān)系密切，同時有文獻資料佐證；但引發(fā)ADR的藥品不止一種，或原患疾病病情進展因素不能除外?？赡軣o關(guān)：ADR與用藥時間相關(guān)性不密切，反應(yīng)表現(xiàn)與已知該藥ADR不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。待評價：報表內(nèi)容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證。無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天關(guān)聯(lián)性評價表

時間關(guān)系佐證資料停藥減輕再用藥混雜因素肯定++++－很可能+++？－可能++±？？±？

可能無關(guān)——±？？±？

待評價需補充材料無法評價材料不足，無法補充第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天一.抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)(一)異煙肼(INH)INH為全殺菌藥，可強力殺滅細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境中快速增殖和慢速增殖結(jié)核菌。其不良反應(yīng)有：1.神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(1)未梢神經(jīng)炎其發(fā)生與劑量(特大劑量發(fā)生多)、體內(nèi)INH乙?；俣?中、特大劑量下慢乙?；l(fā)生多)及營養(yǎng)不良、酒精中毒、妊娠等因素有關(guān)。第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可誘發(fā)癲癇發(fā)作，并可出現(xiàn)記憶力減退、抑郁、嗜睡、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮，少數(shù)反射亢進、肌肉震顫、運動障礙、聽力障礙、注意力不集中、多夢、妄想、幻覺等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.肝損害一般發(fā)生在治療前3個月，常為單純性、暫時性、可復(fù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常無臨床意義，停藥后轉(zhuǎn)氨酶可迅速下降，重新治療多不再上升；少見黃疸或肝壞死。與RFP、PZA或RFP+PZA并用，一般不會增加肝損害發(fā)生的危險。藥物性肝炎的發(fā)生率與年齡有關(guān)(年齡越大容易發(fā)生)，與劑量無關(guān)。第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.其他少見的不良反應(yīng)還有皮疹、藥熱(過敏反應(yīng))、男性乳房增大、女性月經(jīng)失調(diào)、血液異常(白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、溶血性貧血、出血性紫癲、再生障礙性貧血)、便秘、排尿困難、心律失常等。第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(二)利福平(RFP)RFP為全殺菌藥，對間歇生長的菌群具有比INH更強的殺菌作用。不良反應(yīng)有：1.胃腸道反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉2.肝損害與INH出現(xiàn)的肝損害相似，一般可以繼續(xù)服用；若出現(xiàn)黃疸、肝壞死或同時合并過敏反應(yīng)，則應(yīng)停藥第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.過敏反應(yīng)包括過敏性休克、流感樣綜合征(發(fā)熱、流感樣癥狀群)、呼吸道綜合征(出現(xiàn)發(fā)作性呼吸困難、氣促)、皮膚綜合征(輕者單純皮膚瘙癢，重者出現(xiàn)皮疹，甚至剝脫性皮炎)。上述幾種綜合征可單獨出現(xiàn)，也可以合并出現(xiàn)，多見于RFP間歇用藥時。第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天4.血液學(xué)異常血小板減少性紫癜、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增多5.其他少見的不良反應(yīng)有骨軟化、關(guān)節(jié)腫脹、血壓升高、心律失常、脫發(fā)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能衰竭、休克(血壓下降、虛脫)，可能影響胎兒發(fā)育—致畸作用(尤其是在早期妊娠的頭3個月內(nèi))。第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(三)吡嗪酰胺(PZA)PZA由于其用量大(每日3g)、療程長(一般都在12個月)、肝臟不良反應(yīng)大，過去僅作為二線藥物謹(jǐn)慎使用。其不良反應(yīng)有：1.胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲下振第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.肝損害與劑量、療程有關(guān)。在目前常規(guī)劑量及療程下，少見肝損害。3.關(guān)節(jié)痛主要為血中尿酸濃度升高的引起關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)腫脹，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)強直、活動受限。4.其他少見的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹)、皮膚光致敏反應(yīng)(皮膚暴露部位呈鮮紅棕色或古桐色)，極少數(shù)導(dǎo)致低色素性貧血與溶血反應(yīng)、潰瘍病發(fā)作、排尿困難。第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(四)鏈霉素SM對巨噬細(xì)胞外堿性環(huán)境中的快速增殖菌具有較強的殺菌作用，能很好地通過漿膜腔，但很少通過正常血腦屏障，可通過胎盤進入胎兒循環(huán)。其不良反應(yīng)有：1.前庭神經(jīng)損害常見于用藥前兩個月，可出現(xiàn)眩暈(停藥或減少劑量可以消失)、運動失調(diào)(令病人閉眼沿一條直線走路，其穩(wěn)定性不如睜眼時)、嘔吐等癥狀。老年患者更易出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.耳蝸神經(jīng)損害耳鳴、聽力下降、耳聾(重者為永久性)3.過敏反應(yīng)多數(shù)表現(xiàn)為口周麻木、惡心、嘔吐、發(fā)熱。皮膚可出現(xiàn)瘙癢及各種皮疹，如丘疹、紅斑、蕁麻疹、皰疹、疹或猩紅熱樣皮疹、濕疹、剝脫性皮炎。第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天4.過敏性休克在注射10分鐘內(nèi)突然出現(xiàn)呼吸困難、臉色蒼白、發(fā)紺、抽搐、口吐白沫、大小便失禁5.腎臟損害尿蛋白、管型、血尿、急性腎功能衰竭6.骨髓抑制白細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血。第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(五)乙胺丁醇(EMB)EMB為合成藥，對結(jié)核菌及其他分枝桿菌(如堪薩斯分枝桿菌)有效，但對其他微生物和霉菌無效。口服易吸收，其作用主要是抑制結(jié)核菌的生物，用于防止對主要殺菌藥物產(chǎn)生耐藥性。其不良反應(yīng)有：第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1.視神經(jīng)炎由于球后視神經(jīng)炎而引起的視力疲勞、進行性視減退、甚至失明，其毒性反應(yīng)與劑量有關(guān)(劑量依賴性視神經(jīng)炎)。偶爾發(fā)生腿部周圍神經(jīng)炎。2.過敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹、剝脫性皮炎、血小板減少性紫癜、哮喘、休克。3.其他低血鈣、末梢神經(jīng)障礙(主要表現(xiàn)在腿部)、口唇潰瘍、鼻出血、聲帶麻痹導(dǎo)致的失音。第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(六)卡那霉素(KM)、丁氨卡那霉素(AKC)、卷須霉素(CPM)、紫霉素(VM)這幾種抗生素對結(jié)核菌的作用很弱，僅用于后備方案，且之間可能有交叉耐藥。其不良反應(yīng)與鏈霉素類同，但有報道卷須霉素的毒性較其他兩種小。第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(七)環(huán)絲氨酸(CY)CY為廣譜抗生素，對結(jié)核菌具有中等抑菌作用，體內(nèi)效果較體外差，且毒性較大，故僅用于后備方案。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面，如頭痛、失眠、言語及視力障礙、精神優(yōu)郁或錯亂---管理者可出現(xiàn)突然性的自殺行為、腱反射亢進、驚厥等。有可能加重盡力衰竭，腎功能不全者慎用。第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(八)乙(丙)硫異煙胺(1314TH、1321TH)1314TH、1321TH為抑菌藥，且與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥作用，故可作二線藥物使用。其不良反應(yīng)有：1.消化系統(tǒng)普遍而嚴(yán)重可表現(xiàn)為食欲不振、腹部燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉。一般肝功能障礙INH、RFP、PAS、PZA少見。第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、頭暈、失眠、抑郁性精神失常、周圍神經(jīng)炎3.皮膚、黏膜皮脂溢出、頑固性痤瘡、脫發(fā)、口腔炎、舌炎、口角炎和類似角化癥的皮疹4.內(nèi)分泌系統(tǒng)女性月經(jīng)紊亂、男性乳房增大、陽痿、低血糖5.其他白細(xì)胞減少，可能有致畸作用第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(九)吡啶酮類或喹諾酮類藥物包括氧氟沙星(OFLX)、左旋氧氟沙星(LVFX)、環(huán)內(nèi)沙星(CFX)、司帕沙星(SPLX)等，此類藥物對革蘭陽性或陰性菌、結(jié)核桿菌或非結(jié)核分枝桿菌都有殺菌或抑菌作用，且在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度高于血濃度；不但與其他結(jié)核藥無交叉耐藥，而且有協(xié)同作用。

第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

目前，作為二線藥用于治療耐藥病例有一定效果。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸反應(yīng)(惡心、嘔吐、上腹不適等)，極少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，個別患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹)。 第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(十)對氨柳酸鈉(PAS)PAS對抑菌藥，能抑制巨噬細(xì)胞外的結(jié)核菌，靜脈注射能達到高峰濃度。其不良反應(yīng)有：胃腸道反應(yīng)食欲不振、惡心、嘔吐、上腹痛或燒灼感、腹脹、腹瀉，重者出現(xiàn)胃潰瘍、胃出血。第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天肝損害對PAS過敏會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，極少數(shù)出現(xiàn)中毒性肝炎過敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎、過敏性紫癜、過敏性休克血液變化白細(xì)胞增多、類白血病樣反應(yīng)、溶血性貧血其他蛋白尿、血尿、尿頻、尿痛、腎功能衰竭、血糖降低、粘液性水腫、淋巴結(jié)腫大第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(十一)力克肺疾力克肺疾是一種含INH與對氨基水楊酸鈉(PAS)的復(fù)合制劑。由于PAS具有抑菌作用，故目前在出現(xiàn)對INH耐藥情況下，把力克肺疾作為二級藥使用。其不良反應(yīng)與單獨使用INH或PAS所出現(xiàn)的不良反應(yīng)相同。第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天二、藥物不良反應(yīng)的處理(一)處理原則1.根據(jù)藥物不良反應(yīng)的類型及嚴(yán)重程度而采取不同的措施。對癥狀比較經(jīng)的副反應(yīng)，采取對癥處理。凡出現(xiàn)明顯中毒或嚴(yán)重過敏反應(yīng)的，一般應(yīng)停藥。2.確定是哪種藥引起的不良反應(yīng)第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.病人出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后，應(yīng)盡快向縣(區(qū))結(jié)防所報告，囑病人到結(jié)防所診治。特殊情況下(如過敏性休克)要先組織搶救4.對出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理應(yīng)在病歷上做好記錄5.是否改變治療方案應(yīng)由結(jié)防所醫(yī)生決定6.對于兒童、老年、營養(yǎng)不良或低體重的病人，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時，特別要小心謹(jǐn)慎。第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(二)處理方法1.對癥處理(1)胃腸道反應(yīng)常由PAS、PZA、RFP等引起，輕者可以采取分服或改變服藥時間的方法處理。也可以給予小蘇打、乳酶生、嗎叮啉等對癥藥口服(2)視力減退常由EMB引起，除停用EMB外可口服維生素A、B等第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(3)手足刺痛或麻木常為INH引起，可每日口服吡哆醇100-300mg(4)眩暈常為SM引起，可予康德靈口服或中藥骨啐補水煎服(5)輕度瘙癢或皮疹等皮膚反應(yīng)常由SM、RFP引起，可口服抗組織胺藥，如息斯敏、撲爾敏、維生素C，或葡萄糖酸鈣靜脈注射，亦可短期小劑量口服皮質(zhì)激素第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(6)輕度血液學(xué)異常白細(xì)胞減少(不低于3000╱mm3)常為RFP、INH引起，血小板減少常為RFP引起?？煽诜S生素B4、鯊肝醇、利血生、中藥刺五加片等。(7)輕度流感樣反應(yīng)常見于間歇服用RFP時?？捎杩诜鉄徭?zhèn)痛藥，或?qū)FP改為每日服。第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(8)關(guān)節(jié)痛常為PZA引起，可口服阿司匹林(9)肝臟功能異常單項轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值的4倍以下，如未合并黃疸或其他更多不良反應(yīng)時，可以在不停用抗結(jié)核藥的情況下采取以下處理(1)注意休息，每日補充足夠的蛋白質(zhì)、熱量及大量維生素C、B；第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天(2)給予護肝藥物，如口服肝泰樂、聯(lián)苯雙脂、肌苷、復(fù)方益肝靈等；(3)同時給予保肝藥(如強力寧100ml，加入10%的葡萄糖500-1000ml靜脈滴注)如轉(zhuǎn)氨酶上升超過正常值4倍以上或有明顯肝中毒現(xiàn)象(如黃疸)，除上述處理外，應(yīng)立即停藥。第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.停藥指標(biāo)(1)出現(xiàn)單一不良反應(yīng)但程度較重(2)多種藥物不良反應(yīng)并存(3)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)上升(4)為辯明是哪種藥物引起的不良反應(yīng)而需要進行直接鑒別法試驗(5)為了能繼續(xù)使用該種藥而需要進行藥物脫敏處理第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3.過敏反應(yīng)的處理方法過敏反應(yīng)常出現(xiàn)在治療的第2-4周，SM比RFP、INH、EMB多見，應(yīng)根據(jù)過敏反應(yīng)程度的不同采取不同的方法：輕度單純皮膚瘙癢，可給予口服抗組織胺藥物，不必停藥，并注意密切觀察中度發(fā)熱與皮疹同時存在，應(yīng)停用全部藥物，給予對癥治療(抗組織胺藥及退熱藥)第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天重度除發(fā)熱(多數(shù)為高熱)、皮疹外，伴有全身淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、眼周圍腫脹、口腔和唇粘膜腫脹。除停用全部藥物外，給予皮質(zhì)激素，可用氫化可的松或地塞米松，出現(xiàn)過敏性休克則應(yīng)積極搶救(區(qū)、縣結(jié)防所如無搶救條件，應(yīng)立即轉(zhuǎn)送綜合醫(yī)院)第44頁,共50頁，2024年2月25日，星期天4.引起過敏藥物的測定原則上應(yīng)停用全部抗結(jié)核藥，待皮膚或過敏