ABPA診治進(jìn)展(張家港中醫(yī)院馮高華)

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病診治進(jìn)展

張家港市中醫(yī)醫(yī)院馮高華(allergiebronchpulmonaryaspergillosis,ABPA)1精選課件定義ABPA是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。多由煙曲霉（AF）誘導(dǎo)，發(fā)生于非免疫受損個(gè)體。常引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管擴(kuò)張。2精選課件流行病學(xué)主要發(fā)生在支氣管哮喘及囊性纖維化的患者。在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為35-40%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。（＊）發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見(jiàn)，性別無(wú)明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤(rùn)、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過(guò)敏。（＊）近年來(lái)部分文獻(xiàn)報(bào)道比例有所升高，但尚未有權(quán)威流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)布。3精選課件病因和發(fā)病機(jī)制1、變應(yīng)原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以煙曲霉最常見(jiàn)，約占80%~90%。對(duì)曲霉敏感的特應(yīng)質(zhì)個(gè)體吸入高濃度煙曲霉的孢子，進(jìn)入氣道后發(fā)育長(zhǎng)出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，并激活肺的天然免疫，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，激發(fā)速發(fā)相和遲發(fā)相的炎癥反應(yīng)。4精選課件病因和發(fā)病機(jī)制2、免疫反應(yīng)機(jī)制：上述炎癥反應(yīng)可促進(jìn)多種細(xì)胞因子釋放，從而介導(dǎo)組織損傷以及氣道的修復(fù)、重塑等病理過(guò)程。3、遺傳易感性：研究結(jié)果顯示，人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。此外，IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4ɑ鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。5精選課件臨床表現(xiàn)臨床多表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等感冒樣癥狀，以及咯血、喘息、胸悶癥狀約有31～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者有哮喘發(fā)作，有時(shí)甚至出現(xiàn)難以控制的哮喘發(fā)作肺部聽(tīng)診正?；蚩陕劶跋Q音，15%的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見(jiàn)杵狀指隨著病程的延長(zhǎng)，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓和呼吸衰竭6精選課件輔助檢查（一）體液檢查：外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見(jiàn)菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽(yáng)性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml需考慮ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽(yáng)性7精選課件輔助檢查（二）曲霉皮膚試驗(yàn)：皮試包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，以組胺作為陽(yáng)性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照。煙曲霉皮試陽(yáng)性是診斷ABPA的必要條件。皮膚針刺實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果行血清學(xué)檢查排除ABPA8精選課件輔助檢查（三）影像學(xué)檢查：1、胸部X線或CT示：游走性或反復(fù)性的浸潤(rùn)影，均勻的實(shí)變影，局限性肺不張（10-60%），“牙膏樣”、“指套樣”陰影（多提示中心性支擴(kuò)）。2、可見(jiàn)黏液栓或支氣管內(nèi)液平面。中葉內(nèi)側(cè)段肺不張9精選課件10精選課件輔助檢查3、中心性支氣管擴(kuò)張是其較為特征性的改變，其發(fā)生率約70%左右。以囊狀擴(kuò)張為主,管徑增寬明顯,擴(kuò)張的支氣管輪廓較普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)更為柔和紆曲,受累范圍較長(zhǎng)時(shí)類似靜脈曲張樣改變。11精選課件輔助檢查（四）肺功能檢查：1、可表現(xiàn)為阻塞性或限制性通氣功能障礙。2、急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆的阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性率約在31-56%。3、在疾病初期，疾病緩解后肺功能可恢復(fù)到原來(lái)水平。12精選課件輔助檢查4、隨著病程延長(zhǎng)，一秒用力呼吸容積（FEV1）不斷下降。晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。5、肺功能檢查可作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。13精選課件輔助檢查（五）典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎中心性支氣管擴(kuò)張14精選課件診斷標(biāo)準(zhǔn)2008年美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定的曲霉病診治指南提出診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)7項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽(yáng)性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽(yáng)性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤(rùn)影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。4項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽(yáng)性主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。15精選課件

所有哮喘患者

曲霉過(guò)敏原皮試

陽(yáng)性

陰性檢測(cè)血清總IgE抗體水平

每2年重復(fù)皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總IgE抗體水平

高于對(duì)煙曲霉過(guò)敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復(fù)查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進(jìn)行治療ABPA診斷流程16精選課件鑒別診斷變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：本病是一種以哮喘、變應(yīng)性鼻炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性血管炎為特征的疾病。臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)：70％以上患者有變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎和哮喘等，肺外表現(xiàn)即系統(tǒng)性血管炎累及全身各臟器，其中以神經(jīng)、肌肉及皮膚受損為最常見(jiàn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)哮喘；(2)外周血EOS增多；

(3)除哮喘和藥物過(guò)敏反應(yīng)外的過(guò)敏史。17精選課件鑒別診斷肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥：由變應(yīng)性疾病、寄生蟲(chóng)感染、腫瘤或藥物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS的廣泛浸潤(rùn)，也稱為肺EOS增多綜合征。臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤(rùn)陰影，并以一過(guò)性、游走性陰影為多見(jiàn)。18精選課件鑒別診斷外源性過(guò)敏性肺泡炎：是一組免疫介導(dǎo)的肺疾病。易感者反復(fù)吸人致敏物質(zhì)引起肺組織過(guò)敏反應(yīng)，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診斷EAA的重要依據(jù)是患者的職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應(yīng)原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主的淋巴細(xì)胞顯著增多是本病的特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)非壞死性肉芽腫形成。19精選課件疾病分期根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期：I期:急性期。具備本病的各種典型改變，潑尼松治療效果好；II期:緩解期。胸部X線所見(jiàn)和血清總IgE維持正常6個(gè)月以上，患者的哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴(kuò)張劑及吸糖皮質(zhì)激素即可控制；III期:復(fù)發(fā)加重期?？杀憩F(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33%的患者復(fù)發(fā)是無(wú)癥狀的.僅出現(xiàn)血清總IgG的成倍升高或肺部浸潤(rùn)影；20精選課件疾病分期IV期:激素依賴期?；颊哌M(jìn)入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來(lái)控制，即使癥狀緩解也難以停藥；V期:間質(zhì)纖維化期?；颊呔霈F(xiàn)不可逆的肺損害，包括不可逆的肺功能異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。21精選課件治療治療目的：1、控制急性發(fā)作癥狀2、抑制機(jī)體對(duì)煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)3、盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉4、防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用2、根據(jù)病程分期決定治療方案3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境4、治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等22精選課件ABPA不同分期的治療目標(biāo)和治療方法StagesandtreatmentofABPA

分期治療目標(biāo)口服糖皮質(zhì)激素抗真菌治療其它治療方法Ⅰ.急性期控制急性癥狀，恢復(fù)正常氣道的肺的結(jié)構(gòu)和功能＋－----Ⅱ.緩解期維持治療和預(yù)防加重，控制哮喘－－控制哮喘Ⅲ.加重期同急性期，清除氣道內(nèi)曲霉菌＋＋----Ⅳ.糖皮質(zhì)激素依賴期控制氣道炎癥減少糖皮質(zhì)激素用量＋＋抗IgE治療Ⅴ.纖維化期緩解癥狀，控制疾病進(jìn)展和治療并發(fā)癥＋＋對(duì)癥治療，氧療，預(yù)防和治療肺部感染23精選課件治療2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南免疫功能正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨后進(jìn)一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。24精選課件治療2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南輕度發(fā)作的ABPA：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對(duì)一些患者有效?；颊甙瓷鲜鎏幚矸椒ㄖ委熀笕苑磸?fù)急性喘息發(fā)作者，建議長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5mg/d。所有ABPA患者都建議常規(guī)監(jiān)測(cè)血清IgE水平。連續(xù)監(jiān)測(cè)肺功能及影像學(xué)。當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)、粘液栓、纖維化或支氣管擴(kuò)張加重時(shí)，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。伊曲康唑200mgbid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用。25精選課件治療1、糖皮質(zhì)激素：首選口服：既可抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)，又可有效控制炎癥，為ABPA急性期最有效的常規(guī)治療藥物。以下是兩種推薦的有效方案：第一種方案：潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應(yīng)每6～8周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。第二種方案：潑尼松0.75mg·kg-1·d-1，持續(xù)6周，然后0．5mg·kg-1·d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6一12個(gè)月，每6-8周復(fù)查1次血清總IgE水平并持續(xù)1年。26精選課件治療吸入性皮質(zhì)激素：（1）對(duì)于單純應(yīng)用常規(guī)劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素，ABPA的治療反應(yīng)并不滿意。（2）目前臨床常用的吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德和氟替卡松對(duì)ABPA的療效并不十分明確。（3）吸入性糖皮質(zhì)激素具有潛在的增加氣道真菌寄生的可能，同時(shí)也可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)曲霉菌的致敏性。（4）對(duì)于此方向的治療有待進(jìn)一步臨床研究。27精選課件治療2、抗真菌治療：伊曲康唑?yàn)槭走x藥物。1.研究證實(shí)200mg伊曲康唑每日頓服、16周可以較安慰劑組糖皮質(zhì)激素用量減少50%，血清總IgE降低至少25%，目前多適用于糖皮質(zhì)激素療效不佳者。2.應(yīng)用伊曲康唑治療變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病可以提高患者的整體療效，降低血清IgE水平，但肺功能改善不明顯。28精選課件治療3、其它治療：一般治療：祛痰劑、抗變態(tài)反應(yīng)類藥物、體位引流對(duì)清除支氣管分泌物也有效；支氣管灌洗治療可清除痰栓，有個(gè)案報(bào)道對(duì)于肺不張亦有效果。有報(bào)道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果。29精選課件治療支氣管灌洗治療可迅速清除痰栓，有個(gè)案報(bào)道對(duì)于肺不張亦有較好效果。但因臨床支氣管鏡多用于診斷，獲取活檢組織，尚欠缺治療ABPA肺不張的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。有鑒于此，今年我科進(jìn)行了該項(xiàng)治療方面的臨床研究。30精選課件治療自去年5月起，我科共收治ABPA患者11例。均有咳嗽，咳痰癥狀，血嗜酸性粒細(xì)胞及總IgE升高。其中發(fā)熱3/11例，胸悶3/11例，咯血1/11例，喘息7/11例，肺不張6/11例。肺功能檢查：輕度限制2例，中度限制1例，輕度阻塞1例，中度阻塞3例，重度阻塞2例，中度混合性2例。

31精選課件治療6例肺不張患者均行支氣管鏡檢查。鏡下白色痰栓1例，黃色痰栓3例，褐色痰栓2例。BALF培養(yǎng)霉菌陽(yáng)性3例，同時(shí)還檢獲銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。鏡下均可見(jiàn)支氣管粘膜充血、肥厚，支氣管壁上附著較多膿性分泌物。32精選課件治療肺不張患者中3人給予信必可160/4.51吸BID+伊曲康唑200mgQD治療，1人給予信必可160/4.51吸BID+伏立康唑400mgQ12h治療，其余7例患者均給予口服激素+伊曲康唑治療。目前口服激素+伊曲康唑組復(fù)發(fā)2例，吸入性激素組未有復(fù)發(fā)病例。33精選課件治療病例分享：1、男性，29歲，以“咳嗽胸悶5天?！比朐骸?、2009年曾因右肺不張（具體肺葉不詳），在外院診斷“肺曲菌病”，口服伊曲康唑半年，后復(fù)查胸部CT治愈。3、2011年右側(cè)自發(fā)性氣胸病史，予胸腔閉式引流治療后治愈。34精選課件治療4、胸部CT（06-22）：右上縱膈處占位影。占位影中可疑橢圓狀較高密度影35精選課件治療支氣管鏡下表