生物技術藥物制劑

關于生物技術藥物制劑

第一節(jié)生物技術藥物的特點一、生物技術藥物的含義和來源生物技術（biotechnology）是指利用生物（動物、植物或微生物）或其產(chǎn)物生產(chǎn)對人類有用的物質或生物。第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)代生物技術是指以生物化學或分子生物學的操作方法來改變生物或其分子的（遺傳）性質，或利用細胞和分子遺傳過程來解決實際問題或制造產(chǎn)品的技術。現(xiàn)代生物技術包括基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程。核心是基因工程技術。第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)藥生物技術包括：利用生物體作為生物反應容器，按人們的意志來研究、生產(chǎn)出醫(yī)藥生物技術，如基因工程藥物、單克隆抗體、疫苗、寡聚甘氨酸及診斷試劑。利用生物技術來改進或創(chuàng)造出新的診斷、治療、預防疾病的方法，如基因治療和生物治療。第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天生物技術藥物：指通過細胞融合、重組DNA或轉基因等技術，利用細菌、酵母、昆蟲、植物或哺乳動物細胞等各中表達系統(tǒng)制備而成的，用于預防、診斷或治療疾病的藥物。生物技術藥物的分類：

多肽類藥物、蛋白類藥物、核酸類及多糖類藥物第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二、生物技術藥物的特點藥理活性高，一般使用劑量低結構復雜，理化性質不穩(wěn)定口服給藥易受胃腸道pH、菌群及酶系統(tǒng)破壞生物半衰期短，體內清除率高具有多功能性，作用廣泛檢測存在諸多困難和不便還可能存在潛在免疫原性問題第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)生物技術藥物的性質與分類一、生物技術藥物的分類按化學結構分為：蛋白質多肽類的藥物核酸藥物多糖類藥物第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天按作用性質和用途分：疫苗抗毒素及免疫血清血液制品細胞因子和重組DNA產(chǎn)品診斷制品其他制品第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二、生物技術藥物的理化性質

生物技術藥物因其結構特點，表現(xiàn)出特殊的理化性質。多肽和蛋白質核酸多糖類藥物第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天三、生物技術藥物的分析檢測方法生物技術藥物檢測方法的特點生物學活性是反映生物技術藥物質量的重要指標。生物學測定的結果常常波動范圍比較大，具有很大的可變性。生物技術藥物質量標準具有特殊性，其檢驗方法的驗證也有其特殊性。第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天生物技術藥物檢測方法的驗證要求：專屬性、線性、測定范圍、準確性、精密度、檢測限度、定量限度、耐用性、系統(tǒng)適應性試驗。第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天生物技術藥物的檢測常用方法：☆電泳法、☆免疫學方法和放射性核元素示蹤法、☆生物鑒定法、☆高效液相色譜法、☆質譜法、☆核磁共振法第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天生物技術藥物特殊的檢測方法化學結合試驗酶反應試驗體外細胞測定試驗動物實驗第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天生物技術藥物質量標準研究的依據(jù)

國內參照法規(guī)國際參照法規(guī)結合目標產(chǎn)品的不同特點，收集和查閱國內外已有的相應的質量控制標準，并結合我國現(xiàn)有條件經(jīng)過研究制定出準確可靠，切實可行，保證產(chǎn)品安全、有效的檢定標準和檢定方法。第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)改善生物技術藥物生物藥劑學性質的方法生物技術藥物的優(yōu)勢：藥理活性高生物技術藥物的缺點：結構復雜，理化性質不穩(wěn)定，口服給藥易受胃腸道pH菌群及酶系統(tǒng)破壞，穩(wěn)定性差相對分子質量大，生物膜穿透性差，吸收困難，生物利用度低生物半衰期短，體內清除率高第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天研究和開發(fā)新型給藥系統(tǒng)、對生物技術藥物進行結構修飾，是解決生物技術藥物生物利用度、穩(wěn)定性，實現(xiàn)其藥用價值的重要途徑。第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天一.蛋白質多肽及核酸類藥物的結構修飾運用基因工程技術、化學修飾技術⑴化學修飾劑與蛋白質的反應

酰化反應、烷基化反應、氧化和還原反應、芳香環(huán)取代反應★延長在體內的存留時間最成功的修飾方法是PEG修飾。⑵核酸類藥物：反義寡核苷酸的修飾第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二.提高生物技術藥物生物利用度的方法使用吸收促進劑提高膜通透性是提高生物利用度的最常用的方法。

吸收促進劑主要有水楊酸類、膽酸鹽類、表面活性劑、脂肪酸類、氨基酸衍生物、金屬螯合劑等。與代謝酶的抑制劑一起使用使用腸溶性膠囊應用載藥納米微粒使用黏膜黏附劑應用病毒作載體第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)生物技術藥物注射給藥系統(tǒng)兩種普通的注射劑：溶液型注射劑，混選型注射劑和注射用無菌粉末

緩釋、控釋型注射給藥系統(tǒng)第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天一、生物技術藥物注射劑的處方設計取決于蛋白質、多肽藥物在溶液中的穩(wěn)定性增加生物技術藥物的穩(wěn)定性一般可以用改造結構和加入適宜輔料兩種方式。處方要求：緩沖劑、填充劑、穩(wěn)定劑、防腐劑穩(wěn)定劑包括鹽類、表面活性劑類、糖類、氨基酸和人血清白蛋(HSA)等保存條件：溶液型在2-8

C下保存，不能冷凍或振搖，取出后在室溫下一般要求在6-12h內使用。第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二、質量控制和穩(wěn)定性評價根據(jù)純化工藝過程以及產(chǎn)品理化性質、生物學性質、用途等來確定質量控制項目，主要為：蛋白質理化性質的鑒定生物學活性（比活性）雜質檢測安全性試驗第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天三、應用實例（P400～401）第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)生物技術藥物非注射給藥系統(tǒng)重點需要解決的問題：給藥部位黏膜透過性低，使藥物吸收差體液造成藥物水解或酶溶解肝的首關效應藥物對作用部位的靶向性蛋白質、多肽藥物的非注射制劑分為黏膜吸收制劑和經(jīng)皮吸收制劑。第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天一、蛋白質、多肽藥物的黏膜吸收制劑

黏膜吸收途徑包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結腸、直腸、陰道、子宮和眼部等。優(yōu)勢：能繞過肝首關效應，避免胃腸道消除，使藥物更好地被吸收。第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二、蛋白質、多肽藥物的經(jīng)皮吸收制劑方法：超聲導入技術離子導入技術電穿孔技術固體藥物的皮下注射傳遞體輸送第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)治療基因傳遞系統(tǒng)基因治療genetherapy是將限定的遺傳物質轉入患者的特定靶細胞，達到預防或改變特殊疾病狀態(tài)的治療方法?；蛑委熂词且揽咳吮旧砘蛲庠吹倪z傳物質來治療疾病，包括糾正或補償基因的缺陷，關閉或抑制異常表達的基因，阻止并表發(fā)展，殺滅病變細胞，或者抑制外源病原體遺傳物質的復制，從而達到治療疾病的目的。第26頁,共30頁，2024年2月25日，星期天基因治療分為二種不同的途徑：exvivo、invivo治療基因therapeuticgene是指利用基因治療的方法達到預防或改變特殊疾病狀態(tài)的基因物質。第27頁,共30頁，2024年2月25日，星期天基因藥物genemedicines亦稱DNA藥物，是將具有治療意義的基因重組進真核細胞表達載體（病毒等）或包裝在人工載體（復合物、脂質體等）中，并加工制成的可以用于臨床給藥的制劑。基因藥物包括治療、診斷用基因藥物和預防用基因疫苗。第28頁,共30頁，2024年2月25日，星期天一、治療基