泌尿系結(jié)石藥物防治新進(jìn)展

關(guān)于泌尿系結(jié)石藥物防治新進(jìn)展研究背景

據(jù)統(tǒng)計全球5%―12%的人罹患泌尿系結(jié)石，治療后10年內(nèi)結(jié)石復(fù)發(fā)率是50%，因此尿路結(jié)石的防治是泌尿外科主要工作之一

第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天高鈣尿癥藥物防治新進(jìn)展Ceylan等發(fā)現(xiàn)1.5mg/d吲達(dá)帕胺可有效減少尿路結(jié)石患者和原發(fā)性高血壓患者的尿鈣排泄，但副反應(yīng)比氫氯噻嗪要小，長期療效還需前瞻性隨機(jī)試驗進(jìn)一步觀察

CeylanKadir,AnnalsofPharmacotherapy,2005,39(6):1034

第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

Srinivasan等發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素E能降低泌尿系結(jié)核患者罹患泌尿系結(jié)石的風(fēng)險(高鈣尿和高尿酸尿），考慮與維生素E抗氧化、防止膜損傷有關(guān)，并建議對于泌尿系結(jié)核患者可聯(lián)合維生素E和常規(guī)抗癆治療以減少結(jié)石生成

SrinivasanS.RenalFailure,2004,26(2):135

高鈣尿高尿酸尿癥藥物防治新進(jìn)展第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天高草酸尿癥藥物防治新進(jìn)展Srinivasan等首次體內(nèi)實驗證明高草酸尿引起的過氧化損傷導(dǎo)致草酸鈣結(jié)晶粘附在腎小管上，維生素E可通過抗氧化損傷和恢復(fù)腎組織抗氧化物及谷胱甘肽氧化還原平衡來阻止草酸鈣沉積，因此認(rèn)為維生素E可以預(yù)防草酸鈣結(jié)石生成

SivagnanamT.BJUinternational,2005,96,117

第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

Grujic等發(fā)現(xiàn)兩種丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶（AGT）基因敲除鼠模型口服交聯(lián)草酸脫羧酶結(jié)晶后尿草酸減少和腎損傷減輕，因此認(rèn)為交聯(lián)草酸脫羧酶結(jié)晶可降低高草酸尿和預(yù)防草酸鈣結(jié)石生成，可作為治療高草酸尿癥（不論何種病因引起）治療的一種選擇

GrujicD,AmericanJournalofNephrology,2009,29(2):86高草酸尿癥藥物防治新進(jìn)展第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天高草酸尿癥防治新進(jìn)展

Vanachayangkul等發(fā)現(xiàn)阿米芹類水果提取物及其有效成分Khellin和Visnagin的水溶液能防止草酸引起的腎上皮細(xì)胞損傷。(埃及人常規(guī)用阿米芹泡茶用于輔助治療腎結(jié)石）

P.Vanachayangkul,etal.Phytomedicine,2010,17:653第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天HoppeB等研究認(rèn)為口服腸道產(chǎn)甲酸草酸桿菌（OxalobacterFormigenes）是治療高草酸尿的新選擇，不僅能降解腸道草酸還能增加結(jié)腸中內(nèi)源性草酸的分泌，以降低血尿草酸水平

HoppeB,KidneyInt2006，70:1305–1311高草酸尿癥防治新進(jìn)展第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天低枸櫞酸尿癥防治新進(jìn)展

Eisner等檢測了日常飲用的各種碳酸飲料中枸櫞酸、堿、蘋果酸的含量以指導(dǎo)低枸櫞酸尿高鈣或尿酸結(jié)石患者飲品選用，發(fā)現(xiàn)七喜、雪碧、可樂等飲料含有相當(dāng)?shù)膲A性枸櫞酸和總堿，該結(jié)果可推薦給低枸櫞酸尿高鈣結(jié)石患者，可能對尿PH值低的尿酸結(jié)石也適用，另外飲料中的蘋果酸攝入能增加總堿交換，反過來增加枸櫞酸尿和尿PH值

GrujicD,JournalofUrology,2010，183（6）:2419

第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天非甾體類抗炎藥（雙氯芬酸鈉栓劑，消炎痛，塞來昔布

)

鈣離子拮抗劑(硝苯地平）

受體阻滯劑（多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪、坦索羅辛）中國泌尿外科疾病診斷治療指南推薦泌尿系藥物排石治療研究新進(jìn)展第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

Davenport等通過一項體內(nèi)試驗比較雙氯芬酸鈉、硝苯地平、坦索羅辛三種藥物對輸尿管平滑肌的影響，發(fā)現(xiàn)坦索羅辛能減低輸尿管腔內(nèi)壓力但并不減弱輸尿管的自然蠕動頻率，雙氯芬酸鈉、硝苯地平能產(chǎn)生非連續(xù)性輸尿管壓力反應(yīng)，但對輸尿管自然蠕動有影響

KimDavenport，UrolRes(2007)35:207–213

藥物比較研究

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Yilmaz等對比了三種受體阻滯劑坦索羅辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪在輸尿遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效,結(jié)果認(rèn)為三種藥物排石療效相近，在排石時間、疼痛次數(shù)、止痛藥用量方面與對照組比較有差異

Yilmaz.JUrol2005;173:2010藥物比較研究

第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

PorpigliaF等對比了坦索羅辛和硝苯地平在輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效，發(fā)現(xiàn)在排石時間上坦索羅辛要優(yōu)于硝苯地平，在排石率和止痛藥用量上無統(tǒng)計學(xué)差異

PorpigliaF，JUrol2004;172:568–71.

藥物比較研究

第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

受體在輸尿管的分布Sigala等發(fā)現(xiàn)：輸尿管中分布的主要是

1受體，其中輸尿管遠(yuǎn)段以

1受體表達(dá)密度最高三段輸尿管中，三種亞型分布特點基本一致，其分布密度

1D受體>1A受體>1B受體

近段中段遠(yuǎn)段SigalaS,NeurourolUrodyn200524(2):142-8第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

受體阻滯劑促進(jìn)結(jié)石排出的作用機(jī)制1受體阻滯劑作用于

1受體舒張尿道及前列腺部平滑肌舒張膀胱平滑肌舒張輸尿管特別是輸尿管遠(yuǎn)段平滑肌松弛結(jié)石排出通路各部分的平滑肌有效排石第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

受體阻滯劑緩解腎絞痛的機(jī)制

受體阻滯劑作用于

1受體緩解腎絞痛

作用于輸尿管平滑肌，抑制痙攣▽作用于脊髓的C型快反應(yīng)纖維以及交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元，切斷疼痛傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通路*▽Yilmaz.JUrol2005,173:2010;*KinnmanE.Pain1997,69（12）:79

第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)的輸尿管結(jié)石排石研究1999年Ukhal等首次研究多沙唑嗪對于輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效。EurUrol1999;35(Suppl2):4–6.2002年Cervenakov等首次研究坦索羅辛對于輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效。IntUrolNephrol2002;34:25–9.2004年P(guān)orpigliaF等對比了坦索羅辛和硝苯地平對于輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效。JUrol2004;172:568–71.2005年DellabellaM等研究聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與坦索羅辛在輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效。Urology2005;66:712－52005年Yilmaz等對比了三種受體阻滯劑在輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效。JUrol2005;173:2010–22007年Sakip等對比了坦索羅辛和舍尼亭在輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排石功效。Urology.2007;69(4):633-6.2009年Madhusudan等于對比了坦索羅辛和桑塔在在輸尿管下端結(jié)石的排石功效。Urology.2009；73(4):706-9.相關(guān)的尿路結(jié)石ESWL后排石研究2005年Sefa等研究了哈樂對于腎結(jié)石ESWL后形成的輸尿管下端石街的排石作用。Urology,2005;66(5)：945－9482005年Giovanni等研究了哈樂增加腎結(jié)石體外沖擊波碎石排石效果。Urology，2005;66(5)：24-82007年Micali等比較了哈樂和硝苯地平在輸尿管結(jié)石ESWL后的排石功效。UrologicalResearch,2007,35(3):133-1372008年Vineet等研究了哈樂在腎結(jié)石ESWL后結(jié)石碎片清除和止痛方面的效果。Urology,2008;72(5):1006-112008年Tajari等比較了高特靈和哈樂在輸尿管結(jié)石ESWL后的排石效果。EurUrolSuppl2008;7(3):812008年賀利軍等比較了哈樂和山莨菪堿對輸尿管下端結(jié)石ESWL后的輔助排石療效?，F(xiàn)代泌尿外科雜志,2008,3:20122009年ZHANGMengyuan等比較了哈樂聯(lián)合ESWL在遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石中的治療作用。ChinMedJ,2009;122(7):798數(shù)十篇隨機(jī)對照研究表明：受體阻滯劑有益于上尿路結(jié)石的排出并緩解腎絞痛但以上實驗存在缺陷：小樣本量、單中心、無安慰劑對照、無雙盲、非前瞻性等，限制了結(jié)論的說服力和普遍性

受體阻滯劑排石治療研究進(jìn)展第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天評價坦索羅辛治療上尿路結(jié)石的有效性和安全性中國泌尿系結(jié)石組藥物排石實驗流程圖多中心、大樣本前瞻性對照研究腎絞痛緩解情況結(jié)石排出情況治療中副作用發(fā)生情況患者生活質(zhì)量改善情況明確坦索羅辛在上尿路結(jié)石治療的臨床應(yīng)用價值是否需要繼續(xù)取石治療第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天療效觀察指標(biāo)療程內(nèi)疼痛發(fā)生次數(shù)療程內(nèi)鎮(zhèn)痛藥使用次數(shù)及劑量結(jié)石排出時間結(jié)石排出率繼續(xù)取石治療率體位性低血壓發(fā)生率其它副作用發(fā)生率（頭痛、眩暈、腹瀉等）因藥物副作用放棄治療率生活質(zhì)量評分腎絞痛緩解情況

結(jié)石排出情況治療中副作用發(fā)生情況生活質(zhì)量改善情況療效評定

第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天研究方案

（一）坦索羅辛、硝苯地平、尿石通對輸尿管結(jié)石引起腎絞痛的療效觀察

患者入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡在30-50歲初發(fā)或者復(fù)發(fā)的腎絞痛患者泌尿系彩超、KUB平片，必要時螺旋CT平掃發(fā)現(xiàn)直徑0.4-0.7cm輸尿管單發(fā)結(jié)石

患者排除標(biāo)準(zhǔn)

泌尿系感染及發(fā)熱腎盂輸尿管中重度積水輸尿管多發(fā)結(jié)石有自發(fā)排石病史存在有輸尿管及尿路狹窄等先天性異常以及泌尿道有手術(shù)外傷史疼痛時間在一天以上急慢性腎功能衰竭同時服用受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或者硝酸鹽類藥物者對實驗藥物過敏妊娠、哺乳糖尿病、消化性潰瘍及低血壓患者第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

研究分組

全國10家醫(yī)院泌尿外科收治的共計5816例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的急性腎絞痛患者909例輸尿管近段結(jié)石1357例輸尿管中段結(jié)石3550例輸尿管遠(yuǎn)段結(jié)石

坦索羅辛組

n=378

硝苯地平組

n=375

尿石通組

n=156

尿石通組

n=361

硝苯地平組

n=1593

坦索羅辛組

n=1596

尿石通組

n=267

硝苯地平組

n=543

坦索羅辛組

n=547第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

研究分組

治療方法輸尿管分段

近段中段遠(yuǎn)段坦索羅辛（0.4mgQd）+RT*378例547例1596例硝苯地平（10mgtid）+RT375例543例1593例尿石通（2包bid）+RT156例267例361例*RT:常規(guī)治療（RoutineTherapy）：飲水2L/天，左氧氟沙星0.2Bid療程為4周或至結(jié)石排出。如患者在治療過程中采取了其他排石措施也應(yīng)終止觀察治療過程中根據(jù)患者需要可加用止痛治療（雙氯滅痛栓）。每次排尿都必須過濾尿液。療程結(jié)束時行雙腎輸尿管B超、KUB平片必要時行雙腎輸尿管螺旋CT平掃檢查。第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天坦索羅辛對于輸尿管不同部位結(jié)石的治療效果比較輸尿管遠(yuǎn)段組輸尿管中段組輸尿管近段組結(jié)石排出時間（小時）中位排出時間78.35184.43226.13

四分位間距,IQR26.32-145.9252.31-331.4956.26-346.19疼痛緩解時間（小時）中位時間0.711.211.39

四分位間距,IQR0.63-1.410.86-2.010.81-2.13雙氯酚酸鈉總劑量（mg）中位使用劑量52.35131.29142.13

四分位間距,IQR21.68-93.2482.32-380.4684.93-382.16生活質(zhì)量評分中位分值1.832.432.59

四分位間距,IQR0.35-2.911.81-3.861.93-3.91

表示與輸尿管中段及近段組比較，差異有顯著性意義，p<0.01

表示與輸尿管近段組比較，差異無顯著性意義，p>0.05*****#####*****第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

所占百分率95.86％89.21％88.09％1.53％2.94％3.39％5.62％8.38％8.95%***表示與輸尿管中段及近段組比較，差異有顯著性意義，p<0.01。*第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)論無論是遠(yuǎn)段輸尿管結(jié)石還是中段及近段的輸尿管結(jié)石：在排石率、結(jié)石排出時間、止痛藥的使用率及使用劑量、生活質(zhì)量滿意程度：坦索羅辛組明顯高于硝苯地平組及尿石通組

藥物副作用的發(fā)生率：尿石通組明顯低于坦索羅辛組及硝苯地平組坦索羅辛組與硝苯地平組比較差異則無統(tǒng)計學(xué)意義坦索羅辛對于不同部位的輸尿管結(jié)石：坦索羅辛對于遠(yuǎn)段輸尿管結(jié)石的治療效果最好、排石率最高、藥物副作用發(fā)生率最低且生活質(zhì)量滿意程度最高。第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天（二）

坦索羅辛、硝苯地平、尿石通對腎結(jié)石ESWL術(shù)后排石治療的療效觀察

患者入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在30-50歲經(jīng)雙腎輸尿管B超、KUB平片必要時行雙腎輸尿管螺旋CT平掃發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎結(jié)石直徑0.6-2.0cm者。ESWL治療直至結(jié)石碎片＜0.6cm再開始用藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)

泌尿系感染及發(fā)熱腎盂輸尿管中重度積水既往有ESWL治療失敗史或有EWSL治療禁忌者輸尿管多發(fā)結(jié)石有自發(fā)排石病史存在有輸尿管及尿路狹窄等先天性異常以及泌尿道有手術(shù)外傷史疼痛時間在一天以上急慢性腎功能衰竭同時服用受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或者硝酸鹽類藥物者對實驗藥物過敏妊娠、哺乳糖尿病、消化性潰瘍及低血壓患者研究方案第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

研究分組

全國多家醫(yī)院泌尿外科收治的共計1156例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的腎結(jié)石患者坦索羅辛組

n=579隨機(jī)分組ESWL治療后結(jié)石碎片<0.6cm硝苯地平組

n=577尿石通組

n=286

第27頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

研究分組

治療方法