外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化機(jī)體對(duì)化學(xué)物的處置（disposition）生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation)

－實(shí)質(zhì)是外源化學(xué)物穿過生物膜的過程，化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生改變生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)－是外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)均發(fā)生了改變AbsorptionDistributionMetabolismExcretion第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天研究ADME過程的意義闡明單獨(dú)/聯(lián)合毒作用的機(jī)制了解種屬間差異，以利于資料安全外推為其他毒理學(xué)研究的劑量設(shè)計(jì)提供依據(jù)防治化學(xué)物中毒第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化第三節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天生物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式吸收分布排泄第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天非選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)(non-selectivetransport)一、生物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)(selectivetransport)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)濾過(filtration)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(activetransport)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)胞吞

(endocytosis)胞吐

(exocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天大部分外源化學(xué)物通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義

肺泡內(nèi)顆粒物質(zhì)的清除/肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)某些毒物的清除主要通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)水、溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)進(jìn)行濾過

吸收后的不均勻分布、排泄主要依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter)及其家族名稱縮寫功能多藥耐藥蛋白(P-糖蛋白)mdr腫瘤耐藥、減少胃腸道吸收、血腦屏障、胎盤屏障多藥耐藥相關(guān)蛋白mrp尿排泄、膽汁排泄有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽oatp肝攝取有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體oat腎攝取有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體oct腎攝取、肝攝取、胎盤屏障核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體nt胃腸道吸收二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體dmt胃腸道吸收寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體pept胃腸道吸收第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過生物膜進(jìn)入血液的過程吸收的主要途徑包括胃腸道、呼吸道和皮膚二、吸收(absorption)第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

胃腸道是毒物吸收的最重要途徑之一

毒物在胃腸道中的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸

吸收的方式主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可通過濾過、吞噬/胞飲、特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(一)經(jīng)胃腸道吸收第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天影響胃腸道吸收的因素

毒物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

胃腸道的蠕動(dòng)情況

胃腸道的酸堿度

胃腸道的內(nèi)容物

腸道菌群第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天首過效應(yīng)（first-passeffect）是指化學(xué)物被吸收后未到達(dá)體循環(huán)之前就在吸收部位或肝臟發(fā)生代謝和排泄的現(xiàn)象胃腸道吸收的毒物經(jīng)過腸道和肝臟雙重首過效應(yīng)GutWallMetabolismToFecesLiverPortalVeinMetabolismGutLumen第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

(二)經(jīng)呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官

毒物--氣態(tài)、氣溶膠

特點(diǎn)--肺吸收的毒物不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布到全身第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天血/氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient)--氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比。血/氣分配系數(shù)↑，在血液中的溶解度↑，越易被吸收1.氣態(tài)物質(zhì)影響吸收的因素肺通氣量及血流量水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

氣溶膠顆粒的大小2.氣溶膠氣溶膠(aerosol)--空氣中懸浮的固態(tài)或液態(tài)顆粒的總稱影響吸收的因素水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天氣溶膠的沉積部位主要取決于顆粒物大小<0.1μm由于布朗運(yùn)動(dòng)隨氣呼出清除入血進(jìn)入淋巴系統(tǒng)停留于肺泡內(nèi)清除咽下入血第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天皮膚是將機(jī)體與環(huán)境有害因素隔開的主要屏障某些化學(xué)物質(zhì)仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可通過毛囊或汗腺等附屬器吸收(僅占0.1-1.0%)(三)經(jīng)皮膚吸收第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天分子量、脂溶性角質(zhì)層厚度：不同部位皮膚的通透性不同陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底環(huán)境溫濕度、血流速度、出汗情況以及角質(zhì)層的完整性汞等某些金屬可經(jīng)過毛囊、皮脂腺和汗腺直接進(jìn)入血液影響吸收的因素第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)眼吸收：局部作用優(yōu)于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射(四)其他吸收方式第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天三、分布(distribution)化學(xué)物吸收進(jìn)入機(jī)體后，隨血液或淋巴液的流動(dòng)分配到全身各組織細(xì)胞的過程特點(diǎn)：外源化學(xué)物在體內(nèi)呈不均勻分布意義：研究分布規(guī)律→靶器官和貯存庫第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天器官或組織的血流量化學(xué)物與組織的親和性與血漿蛋白或其他組織成分結(jié)合在脂肪、骨骼等中貯存體內(nèi)各種屏障的作用影響分布的因素第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天蓄積(accumulation)--長期反復(fù)接觸某化學(xué)物時(shí)，如果吸收速度超過消除速度，就會(huì)出現(xiàn)化學(xué)物在體內(nèi)逐漸富集的現(xiàn)象貯存庫(storagedepot)--化學(xué)毒物在某些器官蓄積而濃度較高，如果這些化學(xué)毒物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫減少靶器官中化學(xué)物的量，對(duì)急性中毒有的保護(hù)作用可能成為游離型化學(xué)毒物的來源，具有潛在危險(xiǎn)第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天血漿蛋白貯存庫

白蛋白可結(jié)合各種化合物，結(jié)合能力最強(qiáng)；

1蛋白結(jié)合鐵、銅藍(lán)蛋白結(jié)合大部分銅；和脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性毒物肝、腎貯存庫

肝和腎細(xì)胞內(nèi)含有與某些毒物結(jié)合的特殊蛋白:鋅、鎘、鉛與肝、腎細(xì)胞中含巰基的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成金屬硫蛋白第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天脂肪組織貯存庫

脂溶性好的毒物可大量?jī)?chǔ)存于脂肪中，如有機(jī)氯農(nóng)藥、TCDD、多氯聯(lián)苯

當(dāng)機(jī)體動(dòng)用脂肪時(shí)可能突然釋放儲(chǔ)存的毒物，使血中毒物濃度升高而對(duì)靶器官產(chǎn)生毒性第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天骨骼貯存庫

蓄積的毒物可對(duì)骨組織產(chǎn)生危害，也可無害

鉛對(duì)骨組織無毒

氟沉積的慢性毒性可以導(dǎo)致氟骨癥

放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其他贅生物第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)

血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睪屏障(blood-testisbarrier)

阻止或緩減組織中某些化學(xué)物的進(jìn)入不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的透過第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天四、排泄

(excretion)通過腎臟從尿液排出－最重要、最有效經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣而排出隨乳汁、汗液、唾液、淚液、精液、頭發(fā)和指甲排泄第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天肝臟是最主要的代謝器官，還有腎、腸、肺細(xì)胞中藥物代謝酶主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的藥物代謝酶--“Microsomalenzymes”，存在于胞液的藥物代謝酶--“Cytosolicenzymes”。第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天I相反應(yīng)：化學(xué)物添加一些極性功能基團(tuán)或暴露其中潛在的極性基團(tuán)，使親脂性化學(xué)物水溶性增加并使之更適于參加II相反應(yīng)。包括氧化、還原和水解等反應(yīng)酶：氧化酶類、還原酶類、水解酶類一、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型II相反應(yīng)：內(nèi)源性的極性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸鹽等）與外源化學(xué)物結(jié)合，使代謝產(chǎn)物更富親水性而更易排出體外。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合等反應(yīng)。酶：轉(zhuǎn)移酶類第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天代謝解毒(metabolic

detoxication)-外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性降低，易于排出體外的過程二、生物轉(zhuǎn)化的意義代謝活化(metabolicactivation)

-外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致突變和致癌效應(yīng)的過程（如對(duì)硫磷、苯并(a)芘)第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天生理因素-年齡、性別、生理狀況等環(huán)境因素-苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導(dǎo)遺傳因素-代謝酶基因的多態(tài)性三、生物轉(zhuǎn)化的影響因素第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)停/酞胺哌啶酮(thalidomide)海豹肢畸形心血管、腎、腸畸形第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

Thalidomide致畸性的種屬差異種屬致畸性小鼠－大鼠豚鼠－－兔猴子＋＋人＋第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天遺傳因素(代謝酶基因的多態(tài)性)—是不同種族和個(gè)體間對(duì)外源化學(xué)物毒性敏感性差異的重要原因CYP450基因超家族

微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族

N-?；D(zhuǎn)移酶基因家族

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因超家族

尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶基因超家族第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)16個(gè)基因家族和29個(gè)亞家族CYP1家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類的平面分子化合物，如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等CYP2家族通常代謝具有極性的低、中分子量的化合物，CYP2C8的底物分子量相對(duì)較大CYP3家族是人體內(nèi)外源性化學(xué)物代謝的主要酶CYP450基因超家族第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天毒物代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）－研究機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的ADME過程以及靶器官中化學(xué)物數(shù)量在ADME過程中隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（toxicodynamics）－研究在靶器官內(nèi)化學(xué)物或其活性代謝產(chǎn)物與體內(nèi)靶分子的作用，以及所引起的局部或整體的毒性效應(yīng)。第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天毒代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）？Differentgoals

PK-ADMEpropertiesTK-safetyassessmentDifferentdose第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天毒代動(dòng)力學(xué)模型經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動(dòng)力學(xué)模型Physiologicaltoxicokinetics第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天一、經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)模型第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天速率類型(typeofrate)依據(jù)化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率不同，分為--一級(jí)速率過程

(firstorderrateprocess)

指毒物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化速率與其濃度成正比。特點(diǎn):半衰期恒定(大多數(shù)毒物的體內(nèi)過程屬此類)零級(jí)速率過程

(zeroorderrateprocess)指毒物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化速率過程與濃度無關(guān)。特點(diǎn):單位時(shí)間內(nèi)消除毒物的量恒定(部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程屬此類)第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)多室模型(multi-compartmentmodel)

中央室(centralcompartment

)—血供豐富的組織臟器

周邊室(peripheralcompartment)—血供少的組織臟器室(Compartments)是指血液流速及與外源化學(xué)物親和性相似的一批組織，不是真實(shí)的生理/解剖部位第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天一室模型：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后瞬時(shí)均勻地分布至各部位i.v.bolusinjection吸收消除化學(xué)物第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二室模型:外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，在某些部位(中央室)的濃度迅速達(dá)平衡，在另一些部位(周邊室)的轉(zhuǎn)運(yùn)有一個(gè)逐步分布與達(dá)到平衡的過程i.v.bolusinjection化學(xué)物周邊室吸收消除中央室分布第45頁,共51頁，2024年2月25日，星期天基本參數(shù)消除半減期(t1/2)--化學(xué)物從機(jī)體減少一半所需的時(shí)間，是表示消除速度的參數(shù),單位min或h

表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)-