T∕CACM 1333.2-2019 兒科系統(tǒng)常見病中藥臨床試驗(yàn) 設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南 第2部分：功能性便秘

AT/CACM1333《兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》已經(jīng)或計(jì)劃發(fā)布以下部分：—第1部分：厭食；—第2部分：功能性便秘；—第3部分：功能性腹痛；—第4部分：小兒腹瀉。本部分為T/CACM1333的第2部分。本部分按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。本部分由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)和中藥臨床藥理分會(huì)委托天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提出。本部分由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。本部分負(fù)責(zé)起草單位：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。本部分參加單位（按首字母排序北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣東省婦幼保健院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、深訓(xùn)市兒童醫(yī)院、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、泰州市中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、新疆維吞爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、云南省中醫(yī)醫(yī)院、云南中醫(yī)藥大學(xué)、浙江省中醫(yī)院、中草藥雜志社、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西宛醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所。本部分執(zhí)筆人：胡思源。本部分主要起草人：馬融、胡思源、李新民、鐘成梁、丁櫻、同永彬、同慧敏、向希雄、陳永輝、薛征、黃宇虹。A本部分為中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目—《兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》之一，于2017年6月正式立項(xiàng)。受中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)和中藥臨床藥理分會(huì)委托，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭組織國(guó)內(nèi)同行專家，成立本部分項(xiàng)目組，負(fù)責(zé)制定。本部分以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，主要是在病證結(jié)合模式下，重點(diǎn)討論具有病種、兒童和中藥特點(diǎn)的臨床定位、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施等相關(guān)問題。A兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南第2部分：功能性便秘T／CACM1333的本部分提出了中藥治療兒童功能性便秘臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的主要方法。本部分適用于中藥新藥及上市后再評(píng)價(jià)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，供申辦者／合同研究組織、研究者借鑒與參考。2術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。2.1大便失禁FI反復(fù)無法控制的糞便排出。嚴(yán)重的功能性便秘（functionalconstipation，F(xiàn)C）患兒，因糞便嵌塞，可導(dǎo)致溢出性大便失禁，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“熱結(jié)旁流證（指陽(yáng)明肪實(shí)，腸內(nèi)燥屎閉結(jié)，而時(shí)泄臭水的表］4歲或雖不滿4歲但已學(xué)會(huì)如廁排便的患兒的診斷和評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。2.2糞便嵌塞FI直腸或結(jié)腸內(nèi)有大塊堅(jiān)硬糞塊滯留（直腸指診或腹部觸診可迅速診斷難以自主排出，可伴有溢出性大便失禁［2］。2.3自主排便排便前24h內(nèi)無口服補(bǔ)救藥物（瀉劑或灌腸劑）誘導(dǎo)的一次排便。2.4完全自主排便與完全排空感相關(guān)的自主排便。2.5報(bào)警征象發(fā)現(xiàn)以下體征、癥狀或診斷線索，如年齡<1個(gè)月時(shí)即發(fā)生便秘、胎糞排出＞48h、先天性巨結(jié)腸家族史、扁條狀糞便、無肛裂但糞便帶血、發(fā)育停滯、膽汁性嘔吐、嚴(yán)重的腹部膨脹、甲狀腺異常、肛門位置異常、肛門反射或提器反射消失、下肢肌力／張力／反射下降、骯骨淺凹陷、脊柱上有成簇毛發(fā)、臀裂偏位、肛門疲痕，有助于采取進(jìn)一步的診斷性檢查來明確其他疾?。?］。2.6憋便-在某種情況下（比如在經(jīng)歷過疼痛或令人恐懼的排便之后FC患兒試圖通過收縮盆底和臀部肌肉來延緩排便，是兒童FC最常見的原因，也是一種臨床動(dòng)作表現(xiàn)。A兒童FC,又稱習(xí)慣性便秘、單純性便秘，指非全身疾病或腸道疾病所引起的原發(fā)性持續(xù)便秘，臨床癥狀包括排便次數(shù)減少、糞便硬結(jié)、排便疼痛，可能伴有腹痛和大便失禁（通常是由糞便嵌塞導(dǎo)致的溢出性大便失禁）。本病病因多樣，最常見的觸發(fā)因素可能是疼痛或社會(huì)因素引起的本能的克制排便[4]。一般認(rèn)為，小兒便秘中95%以上為功能性便秘，只有不足5%的便秘由潛在的器質(zhì)性疾病所導(dǎo)致[4]。國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究顯示，兒童FC的患病率在0.5%~35%,平均患病率為9.5%,男孩、女孩的患病率分別為8.6%、8.9%[5]。國(guó)內(nèi)報(bào)告，北方五城市符合FC羅馬Ⅱ診斷標(biāo)準(zhǔn)的2歲~14歲兒童的患病率為4.27%~5.02%,高發(fā)年齡段為2歲~3歲[6]。本病的治療，包括基礎(chǔ)治療（排便習(xí)慣的訓(xùn)練、合理飲食、足量飲水、增加活動(dòng)量、心理行為治療藥物治療（瀉劑、腸動(dòng)力劑、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑及中藥以及生物反債治療。藥物治療可分為兩個(gè)階段：首先是解除糞塊嵌塞，避免患兒再次進(jìn)入糞便溜留和恐懼的惡性循環(huán)；然后是立即啟動(dòng)維持治療，使糞便松軟，保證每次排便無痛苦，便于患兒做出自主排便的選擇，最終戒斷藥物[7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，便秘是指大便秘結(jié)不通，排便時(shí)間延長(zhǎng)，或雖有便意但排出困難的病證?？蓡为?dú)出現(xiàn)，亦可為其他疾病的一個(gè)癥狀。臨床常見食積便秘、燥熱便秘、氣滯便秘、氣虛便秘、血虛便秘等證候[8]。4設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)應(yīng)根據(jù)藥物的組方特點(diǎn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和既往研究結(jié)果，明確藥物的臨床定位。用于兒童FC中藥品種的臨床試驗(yàn)定位可以分為三類：一是定位于長(zhǎng)期治療防止糞便再積聚（便秘復(fù)發(fā)）的試驗(yàn)；二是定位于短期治療改善便秘癥狀／中醫(yī)證候的試驗(yàn)；三是定位于解除糞便嵌塞的試驗(yàn)。4.2試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)兒童FC中藥臨床試驗(yàn)，尤其是確證性試驗(yàn)，應(yīng)采用隨機(jī)雙盲、安慰劑和／或陽(yáng)性藥平行對(duì)照、優(yōu)效性檢驗(yàn)、多中心臨床研究的設(shè)計(jì)方法。無論何種定位，均可設(shè)計(jì)劑量探索試驗(yàn)，觀察不同劑量下的患兒有效性與耐受性，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-效益關(guān)系。定位于防止糞便再積聚的藥物，尤其是中藥新藥，為評(píng)價(jià)其長(zhǎng)期有效性和安全性，可以考慮在雙盲試驗(yàn)后，設(shè)計(jì)一個(gè)開放的擴(kuò)展試驗(yàn)：a)對(duì)照：因兒童FC延遲治療一般不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果，且有療效確切的陽(yáng)性藥，如聚乙二醇、乳果糖等[9,10],推薦采用安慰劑對(duì)照，或包括安慰劑和陽(yáng)性藥在內(nèi)的三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。定位于解除糞便嵌塞的試驗(yàn)，可以考慮單用陽(yáng)性藥對(duì)照。b)隨機(jī)與分層：FC可發(fā)生于兒童任一年齡段，若入選的年齡跨度較大，為保證入選患兒數(shù)量的年齡段比例可控，建議參考羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[4],按照6個(gè)月~3歲(<4歲）、4歲~11歲(<12歲）、12歲~17歲(<18歲）做隨機(jī)化分層。c)盲法：為避免偏倚，建議采用雙盲法。如試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在規(guī)格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙模擬技術(shù)。但需注意，試驗(yàn)用藥總量應(yīng)適應(yīng)受試患兒的年齡段特點(diǎn)。d)樣本量估算：FC屬于兒童、成人共患疾病，對(duì)于申請(qǐng)擴(kuò)大兒童用藥人群的品種，其有效性評(píng)價(jià)所需要的樣本量的估算，可以借鑒成人和兒童的前期臨床研究數(shù)據(jù)。此外，由于兒童FC的安慰劑效應(yīng)較高(18%~42%)[11],估算樣本量時(shí)，應(yīng)將安慰劑效應(yīng)考慮在內(nèi)。4.3診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)兒童FC主要基于典型的病史和體格檢查做出的臨床診斷，一般不需要其他理化檢查。其診斷標(biāo)A準(zhǔn)，建議采用羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)（以4歲為界分為嬰兒／幼兒FC和兒童／青少年FC)[4]、小兒便秘巴黎PACCT標(biāo)準(zhǔn)（沒有年齡限制）[2]等，具體參見附錄A。小兒便秘的辨證標(biāo)準(zhǔn)，建議參照《中醫(yī)兒科學(xué)》制定[8]。主要證候類型包括食積便秘、燥熱便秘、氣滯便秘、氣虛便秘、血虛便秘。其辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)，參見附錄B。4.4受試者的選擇與退出4.4.1受試人群與入選標(biāo)準(zhǔn)受試人群可以是符合兒童FC診斷標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)證候標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)月~17歲(<18歲）的兒童人群。制定入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：a)長(zhǎng)期治療防止糞便再積聚的試驗(yàn)，應(yīng)對(duì)病程加以限定，如病程≥3月；b)短期治療改善便秘癥狀的試驗(yàn)，一般應(yīng)限定兒童FC的病程和病情，建議選擇病程在3個(gè)月以內(nèi)、無糞便嵌塞者；c)以解除糞便嵌塞為目標(biāo)的試驗(yàn)，應(yīng)將直腸指診或腹部觸診證實(shí)有糞便嵌塞，作為納入標(biāo)準(zhǔn)；d)若將SBM頻次或以其定義的“治療成功”作為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)者，入選時(shí)需要給予限制，如每周<3次；e)根據(jù)試驗(yàn)藥物的安全性特點(diǎn)和作用機(jī)制，可以考慮不選擇或不首先選擇嬰兒期FC患者，也可以分步驟由大至小的年齡段順序開展試驗(yàn)。青春期兒童藥物用法用量與成人基本相同，也可以考慮將入選年齡限定在14歲以內(nèi)。與兒童FC疾病相關(guān)的病例排除標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：a)潛在的器質(zhì)性病因（如乳糜瀉、腸梗阻、先天性巨結(jié)腸、囊性纖維化、胃腸道畸形）所致的便秘患兒；b)與肌肉、骨酪或神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的顯著發(fā)育遲滯進(jìn)而影響胃腸功能所致的便秘患兒；c)繼發(fā)于內(nèi)分泌（如甲狀腺功能減退癥）、代謝、神經(jīng)、組織器官、自身免疫疾病或腹部手術(shù)、藥物等因素所致的便秘患兒；d)有便秘的報(bào)警征象[3]（體征、癥狀和診斷線索可能患有導(dǎo)致便秘的潛在疾病的患兒；e)存在需要特殊護(hù)理的嚴(yán)重的慢性疾?。ㄈ缒蚴Y、腎孟輸尿管連接部狹窄、鐮狀細(xì)胞病、腦癱f)患有嚴(yán)重精神類疾?。ㄈ缱蚤]癥譜系障礙、雙相情感障礙、精神分裂癥、嚴(yán)重抑郁癥等無法配合治療或影響治療反應(yīng)的患兒；g)應(yīng)用骯神經(jīng)刺激術(shù)(SNS),或通過盲腸造口術(shù)或閱尾造口術(shù)進(jìn)行順序節(jié)制性灌腸(ACE)的患兒。此外，對(duì)于不設(shè)導(dǎo)入期的試驗(yàn)，入組前正在使用影響胃腸動(dòng)力藥物的患兒，也應(yīng)考慮排除。包括研究者決定退出與受試兒童自行退出兩個(gè)方面。過去常用的病例剔除標(biāo)準(zhǔn)（如隨機(jī)化后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重違反入選或排除標(biāo)準(zhǔn)或未使用試驗(yàn)藥物從指導(dǎo)研究者操作角度考慮，應(yīng)劃入研究者決定退出范疇。兒童FC屬于功能性疾病，確診需用排除診斷法，如治療觀察中發(fā)現(xiàn)了器質(zhì)性病因，研究者應(yīng)及時(shí)決定其退出試驗(yàn)。兒童中藥臨床試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物特點(diǎn)、既往臨床經(jīng)驗(yàn)及前期研究結(jié)果，結(jié)合研究目的，確定各年A齡段給藥的劑量和次數(shù)。一般情況下，建議以《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[12]中的年齡分期為基礎(chǔ)，劃分用藥年齡段。如有跨越年齡段界限的情況，應(yīng)規(guī)定是否做劑量調(diào)整。長(zhǎng)期治療防止糞便再積聚的試驗(yàn)，療程一般需要4周~8周（雙盲試驗(yàn)必須甚至更長(zhǎng)[11,13];短期治療改善便秘癥狀／中醫(yī)證候的試驗(yàn)，療程可設(shè)計(jì)1周~2周[14,15];解除糞便嵌塞的試驗(yàn)，療程一般設(shè)計(jì)為3天~6天[16-18]。4.5.3基礎(chǔ)治療和合并用藥篩選時(shí)，研究者應(yīng)對(duì)患兒及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行一般指導(dǎo)，確保所有患兒接受相同的FC的非藥物干預(yù)措a)解除心理障礙，鼓勵(lì)患兒樂于排便；b)建立良好的排便習(xí)慣，幼兒餐后蹲廁3min~5min,主動(dòng)嘗試排便(>4歲c)合理安排飲食，以保證正常的水和膳食纖維的攝入量（也可以不改變飲食習(xí)慣）。試驗(yàn)期間，不得合并使用影響胃腸動(dòng)力藥，如阿片類（如可待因）、鈣劑、鐵劑、可樂定、抗膽堿藥（如阿托品）、非保鉀利尿劑等。長(zhǎng)期試驗(yàn)，除加載試驗(yàn)外，不允許使用補(bǔ)救藥物(rescuemedication)以外的瀉藥。補(bǔ)救藥物的應(yīng)用，一般限定在至少3天無SBM[11],臨床常用磷酸鈉、鹽水或礦物油灌腸，開塞露、比沙可曉栓劑直腸用藥，或口服聚乙二醇4000、比沙可曉、匹可硫酸鈉制劑等[19,20]。此外，試驗(yàn)期間也不得開始新的藥物治療、補(bǔ)充或替代治療。如果受試者確實(shí)需要新的干預(yù)或治療，則應(yīng)由研究者評(píng)估其影響，并重新考慮受試者的試驗(yàn)資格，決定其退出與否。4.6有效性評(píng)價(jià)兒童FC中藥臨床試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)，應(yīng)根據(jù)不同的臨床定位和兒童的年齡段特點(diǎn)，合理選擇主要指標(biāo)。定位于長(zhǎng)期治療防止糞便再積聚的試驗(yàn)，建議以“治療成功”為主要終點(diǎn)；定位于改善便秘癥狀/中醫(yī)證候的試驗(yàn)，建議以用藥后SBM應(yīng)答率或便秘癥狀療效／中醫(yī)證候療效為主要終點(diǎn)；定位于解除糞便嵌塞的試驗(yàn)，則以成功解除嵌塞為主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)可以根據(jù)目標(biāo)定位、試驗(yàn)階段和療程酌情選用。包括：a)排便次數(shù)、糞便性狀、排便疼痛、大便失禁次數(shù)、憋便次數(shù)和腹痛等單項(xiàng)癥狀；b)中醫(yī)證候療效；c)補(bǔ)救藥物的使用次數(shù)；d)排便起效時(shí)間；e)耐受不良患兒比例等。對(duì)于年長(zhǎng)兒童，也可以將完全自主排便次數(shù)(CSBMs)作為次要指標(biāo)之一。4.6.2終點(diǎn)指標(biāo)的定義與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)指標(biāo)的定義與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：a)治療成功：既往文獻(xiàn)多基于SBM頻次定義，如SBM≥3次／周，無大便失禁[21]。新近，羅馬基金兒童臨床試驗(yàn)小組委員會(huì)將其定義為“在長(zhǎng)期維持試驗(yàn)的最后4周中有3周（包括治療結(jié)束前1周最多只符合1條FC的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)”[11]。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，均可參照?qǐng)?zhí)行。b)成功解除嵌塞：定義為直腸寫窿空虛或者只有少量糞便。在腹部檢查發(fā)現(xiàn)存在糞便嵌塞的病人中，則定義為左下腹腫塊的清除及直腸寫窿空虛[17]。Ac)排便次數(shù)的評(píng)價(jià)：建議使用SBM來評(píng)價(jià)排便次數(shù)。對(duì)于因無法排空糞便，短時(shí)間內(nèi)再次排便的兒童，建議把發(fā)生在1h內(nèi)的兩次排便，視為一次。d)糞便性狀的評(píng)價(jià)：建議采用Bristol糞便形態(tài)量表[22,23]（參見附錄C),并在排便后盡快進(jìn)行，減少回憶偏倚風(fēng)險(xiǎn)。e)疼痛的評(píng)價(jià)：可以采用Wong-Baker面部表情量表法[24,25]（參見附錄D),或視覺模擬評(píng)分(VAS)。f)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)：建議依據(jù)小兒便秘癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)（參見附錄E)計(jì)算減分率，按二分類資料比較分析，將減分率≥70%定義為“有效”[26]。g)排便起效時(shí)間：定義為治療后第一次出現(xiàn)SBM的時(shí)間。h)耐受不良：指用藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹／脹氣、疼痛／腸痊李或稀水便(Bristol分型6型~7型）等消化系統(tǒng)不良事件。4.7安全性觀察應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物的特點(diǎn)和前期安全性研究基礎(chǔ)（包括同類品種對(duì)可能的毒性靶器官或具有兒童針對(duì)性的安全性指標(biāo)，進(jìn)行密切觀察。治療小兒便秘的中藥多數(shù)含有蔥醒類成分（如大黃、蘆莖、番瀉葉、何首烏、決明子、虎杖等其所致肝損傷近年來屢見報(bào)告，長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致結(jié)腸黑病變[27-29],臨床試驗(yàn)中應(yīng)引起足夠的重視。4.7.2安全性觀測(cè)指標(biāo)兒童FC中藥臨床試驗(yàn)，除《中藥新藥臨床研究一般原則》[26]要求的臨床不良事件、血常規(guī)和尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等通用安全性指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)兒科特點(diǎn)、處方及目標(biāo)定位、臨床前毒性試驗(yàn)結(jié)果等，選擇具有針對(duì)性的觀測(cè)指標(biāo)。定位于長(zhǎng)期維持治療的藥物，有兩點(diǎn)建議：a)如試驗(yàn)藥物含有蔥醒類成分，建議適當(dāng)增加肝腎功能檢測(cè)的頻次，可在用藥后4周設(shè)計(jì)第一個(gè)復(fù)測(cè)時(shí)點(diǎn)，以后每8周~12周設(shè)計(jì)一個(gè)復(fù)測(cè)時(shí)點(diǎn)，也可考慮增加對(duì)診斷急性肝腎損害更加敏感的檢測(cè)指標(biāo)，以期達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)警[30];b)如療程長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月以上，建議增加身高和體重、Tanner青春期性征發(fā)育分期[31]等兒童生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。4.8.1導(dǎo)入期：若以SBM頻次及其定義的“治療成功”為主要終點(diǎn)，為洗脫藥物和穩(wěn)定基線，一般需要設(shè)計(jì)1周~2周的導(dǎo)入期；為使安慰劑效應(yīng)最小化，也可在無治療的導(dǎo)入期之后增加1周安慰劑導(dǎo)入期；以成功解除嵌塞為主要終點(diǎn)，一般無需設(shè)計(jì)導(dǎo)入期。有研究表明，對(duì)FC患兒在維持治療前解除糞便嵌塞，其治療反應(yīng)優(yōu)于未解除嵌塞者[32]。因此，對(duì)于長(zhǎng)期試驗(yàn)，在導(dǎo)入期后、用藥前，可以采取解除嵌塞治療措施，一般口服瀉劑或灌腸治療3天。4.8.2治療觀察期：防止糞塊再積聚的試驗(yàn)，可以分雙盲和開放兩個(gè)試驗(yàn)階段設(shè)計(jì)。雙盲試驗(yàn)的療程至少4周~8周，可以每2周設(shè)置1個(gè)訪視時(shí)點(diǎn)；接下來的擴(kuò)展試驗(yàn)可以設(shè)計(jì)4個(gè)月~10個(gè)月（補(bǔ)齊6個(gè)月~12個(gè)月[11,13]),一般每4周~8周設(shè)置1個(gè)訪視時(shí)點(diǎn)。改善便秘癥狀／中醫(yī)證候的試驗(yàn)，可以每周設(shè)計(jì)1個(gè)訪視點(diǎn)。解除糞便嵌塞的試驗(yàn)，治療觀察期僅需3天~6天。4.8.3隨訪期：長(zhǎng)期試驗(yàn)，應(yīng)設(shè)計(jì)停藥后隨訪（來院或電話）。短期試驗(yàn)，因選擇的FC患兒病情較輕、病程較短，也可以考慮設(shè)計(jì)停藥后隨訪。隨訪一般在停藥1周~2周以后進(jìn)行，為期1周~4周。A4.9試驗(yàn)的質(zhì)量控制為提高受試者依從性和數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性以及可溯源性，推薦使用《受試者日志》。建議及時(shí)記錄以下內(nèi)容：SBM情況、大便性狀、排便疼痛、大便失禁次數(shù)、憋便、腹痛，以及用藥、補(bǔ)救藥物使用和如廁訓(xùn)練等情況。應(yīng)明確《受試者日志》記錄人，建議滿8歲的兒童可在監(jiān)護(hù)人指導(dǎo)下完成記錄。為保證填4.10兒童臨床試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)要求兒童FC多見于學(xué)齡前兒童，知情同意的過程應(yīng)由監(jiān)護(hù)人（父母或法定代理人）代為決定，但研究者應(yīng)在受試兒童能夠認(rèn)知的范圍內(nèi)盡可能尊重兒童的意愿。遵照《中華人民共和國(guó)民法總則》，大于或等于8歲的受試兒童必須簽署或與監(jiān)護(hù)人共同簽署《知情同意書》。中藥治療兒童FC的臨床定位雖分為3個(gè)方向，但均為通過改善便秘癥狀，達(dá)到治療目的。存在糞便嵌塞者，癥狀較重，適合作為峻下藥物的適應(yīng)癥，以解除嵌塞為治療目標(biāo)；病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)生糞便嵌塞者，可作為緩下、潤(rùn)下藥物的適應(yīng)癥，期望通過解除嵌塞后的較長(zhǎng)期治療，達(dá)到恢復(fù)直腸功能、治愈疾病的目的；沒有明顯的糞便嵌塞，只是大便干硬、排便痛苦、排便間隔延長(zhǎng)者，也適合作為緩下藥物的適應(yīng)癥，期望通過短程治療，達(dá)到幫助患兒建立正常排便規(guī)律的目的。關(guān)于糞便嵌塞的診斷，羅馬Ⅳ委員會(huì)贊同ESPGHAN和NASPGHAN《FC患兒的評(píng)估和治療指[3,4]的建議，即主要基于腹部觸診或直腸指診。只有當(dāng)患兒體格檢查不確定或者無法進(jìn)行時(shí)，方可使用腹部X線或超聲檢查。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究顯示，直腸指診與腹部X線診斷糞便嵌塞的靈敏度和特異度相似，且后者評(píng)價(jià)質(zhì)量的高低與臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，并有輻射的暴露風(fēng)險(xiǎn)[33,34]。也有人指出，目前的證據(jù)尚不支持使用結(jié)腸傳輸時(shí)間與腹部超聲來診斷糞便嵌塞[35]。兒童FC的西醫(yī)治療，一般分解除嵌塞、維持治療兩個(gè)步驟。對(duì)于中藥而言，是否可以分別評(píng)價(jià)一種藥物、不同劑量或兩種藥物、一個(gè)方案的解除嵌塞、維持治療效果，值得進(jìn)一步探討。A附錄A（資料性附錄）兒童功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)A1功能性胃腸病羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[4]小于4歲嬰幼兒，在1個(gè)月內(nèi)必須包括以下至少2項(xiàng)：a)排便次數(shù)為每周2次或更少；b)有糞便過度溜留史；c)有排便疼痛或排干硬糞便史；d)有排粗大糞便史；e)直腸中存在大團(tuán)糞塊；在學(xué)會(huì)如廁排便的兒童，可采用以下額外標(biāo)準(zhǔn)：f)在學(xué)會(huì)如廁排便后，出現(xiàn)大便失禁至少每周1次；g)有排粗大糞便史，甚至可造成糞便堵塞。A.1.2兒童／青少年(≥4歲）診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括以下2項(xiàng)或2項(xiàng)以上，癥狀出現(xiàn)至少每周1次，持續(xù)至少1個(gè)月，不符合腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：a)年齡至少4歲的兒童，排便次數(shù)為每周2次或更少；b)大便失禁至少每周1次；c)有過糞便溜留的被動(dòng)姿勢(shì)或過度忍受糞便溜留的病史；d)有排便疼痛或排干硬糞便的病史；e)直腸中存在大團(tuán)糞塊；f)有粗大糞便史，甚至可造成廁所堵塞；g)經(jīng)過適度的評(píng)估，癥狀不能完全用其他疾病情況解釋。A.2小兒便秘巴黎PAT標(biāo)準(zhǔn)[2]具備下述6條中任意2條，癥狀持續(xù)2個(gè)月即可診斷：a)排便頻度<3次／周；b)大便失禁發(fā)生至少1次／周；c)腹部查體或者肛門指診時(shí)可觸及糞塊；d)排便疼痛；e)大便溜留體態(tài)或憋便動(dòng)作；f)巨大的糞便足以阻塞廁所。A附錄B（資料性附錄）小兒便秘中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)1)B.1食積便秘主癥：大便秘結(jié)。次癥：a)院腹脹滿；b)不思飲食；c)惡心嘔吐；e)手足心熱；f)小便黃少。具備主癥＋次癥至少3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。B.2燥熱便秘主癥：大便干結(jié)，排便困難，甚至便秘不通。次癥：a)面赤身熱；b)腹脹或痛；c)口干口臭；d)口舌生瘡；e)小便短赤。具備主癥＋次癥至少3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。B.3氣滯便秘次癥：a)胸脅瘩滿；b)腹脹疼痛；c)暖氣頻作。具備主癥＋次癥至少2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。1)本部分項(xiàng)目組制定。AB.4氣虛便秘主癥：時(shí)有便秘，大便不干結(jié)，但努掙難下。次癥：a)掙時(shí)汗出短氣；b)便后疲乏；c)神疲氣怯；d)面色黃白。舌脈指紋：舌淡苔薄，脈虛弱，指紋淡紅。具備主癥＋次癥至少2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。B.5血虛便秘次癥：a)面白無華；b)唇甲色淡；c)心犀目眨。具備主癥＋次癥至少2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。A（資料性附錄）B糞便形態(tài)量表Bristol糞便形態(tài)量表(BSFS)[22]是由Lewis和Heaton于1997年研發(fā)，見表C.1。該量表根據(jù)糞便的性狀將大便分為7種類型(1型~7型反映了大便性狀與結(jié)腸傳輸間的關(guān)系。其中1型~3型反映結(jié)腸傳輸過緩，而6型~7型則過快。糞便形態(tài)量表（BSFS）圖譜描述分離的硬塊，以排泄呈香腸狀，但由多個(gè)塊狀物組成干裂的香腸狀呈香腸狀或蛇狀，質(zhì)地光滑而柔軟邊緣清晰的軟排泄邊緣不齊的軟塊，泥漿狀大便水樣便，無固體塊，完全為液態(tài)BSFS1型2型3型4型5型6型7型A附錄D（資料性附錄）w-B面部表情量表法Wong-Baker面部表情量表法[24]適用于3歲及以上兒童，采用6種面部表情，用從微笑到哭泣的不同表情來描述疼痛，見圖D.1。首先向患兒解釋每種表情代表的意義：越靠左的表情疼痛越輕，越靠右的表情疼痛越嚴(yán)重。然后讓患兒指出哪種表情最能代表疼痛的程度。研究使用可通過官方網(wǎng)站(/)獲取。-B面部表情量表A附錄E（資料性附錄）基于證候的小兒便秘癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)2)基于證候的小兒便秘癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)見表E.1。表E.1基于證候的小兒便秘癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)主癥正常輕中重排便時(shí)間排便1天~2天1次排便3天1次排便4天~5天1次排便5天以上1次大便性狀4型~7型3型2型1型排便困難排便通暢排便不暢，有一定困難排便困難，需用力、屏氣排便困難，需助排大便失禁無 有—次癥正常輕中重院腹脹滿無偶有，每周1天~3天時(shí)有，每周4天~6天經(jīng)常，每天都有癥狀不思飲食無不思進(jìn)食厭惡進(jìn)食拒食惡心嘔吐無惡心每周嘔吐數(shù)次幾乎每日均有嘔吐口燥咽干無輕微口燥咽干口燥咽干，飲水可暫緩解口燥咽干欲飲水口干口臭無輕微口臭近旁可聞及口臭口臭令人難近手足心熱無手足心熱手足心灼熱五心煩熱小便黃少無尿色偏黃尿量或次數(shù)減少，色黃尿量或次數(shù)明顯減少，色深黃神疲乏力無精神不振，可堅(jiān)持學(xué)習(xí)、生活精神疲乏，勉強(qiáng)支持精神萎靡，難以堅(jiān)持暖氣無偶有，每周數(shù)次時(shí)有，每日數(shù)次經(jīng)常，每日頻作口舌生瘡無有 —胸脅瘩滿無有 —心犀無有 —頭暈?zāi)空o有 —2)本部分項(xiàng)目組制定。A[1]中醫(yī)藥學(xué)名詞審定委員會(huì)．中醫(yī)藥學(xué)名詞(2010)[M].北京：科學(xué)出版社，2011.[2]BenningaM,CandyDC,Catto-SmithAG,etal.TheParisConsensusonChildhoodConstipa-tionTerminology(PACCT)Group[J].JournalofPediatricGastroenterology&Nutrition,2005,40(3):273-275.[3]TabbersMM,DilorenzoC,BergerMY,etal.Evaluationandtreatmentoffunctionalconsti-pationininfantsandchildren:evidence-basedrecommendationsfromESPGHANandNASPGHAN[J].JournalofPediatricGastroenterology&Nutrition,2014,58(2):258-274.[4]方秀才，侯曉華主譯．中文翻譯版·原書第四版·羅馬Ⅳ功能性胃腸病腸-腦互動(dòng)異常[M].[5]IlanJ.N.Koppen,ManaH.Vriesman,MiguelSaps,etal.PrevalenceofFunctionalDefecationDisordersinChildren:ASystematicReviewandMeta-Analysis[J].JPediatr,2018,198:121-130.[6]張樹成．小兒功能性便秘的流行病學(xué)調(diào)查、功能分類及部分類型的病理生理基礎(chǔ)研究[D].[7]IlanJ.N.Koppen,MarcA.Benninga,MeritM.Tabbers.ManagementofFunctionalConstipationinChildren:TherapyinPractice[J].PediatrDrugs,2015,17:349-360.[8]徐榮謙．新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校創(chuàng)新教材·中醫(yī)兒科學(xué)[M].第一版．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出[9]ChenSL,CaiSR,DengL,etal.Efficacyandcomplicationsofpolyethyleneglycolsfortreat-mentofconstipationinchildren:ameta-analysis[J].Medicine(Baltimore),2014,93:e65.[10]MaydeoA.Lactitolorlactuloseinthetreatmentofchronicconstipation:resultofasystematic[J].JIndianMedAssoc,2010,108(11):789-792.[11]KoppenIJN,BenningaMA,SapsM,etal.Recommendationsforpharmacologicalclinicaltrialsinchildrenwithfunctionalconstipation:TheRomefoundationpediatricsubcommitteeonclinicaltrials[J].Neurogastroenterology&Motility,2018,30:e13294.[12]江載芳，申昆玲，沈穎．諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第8版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.[13]EuropeanMedicinesAgency,CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse(CHMP).Guidelineontheevaluationofmedicinalproductsforthetreatmentofchronicconstipation(Draft)[EB/OL].(2014-2-20)[2015-03-01].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Sci-entific_guideline/2014/02/WC500162134.[14]NurkoS,YoussefNN,SabriM,etal.PEG3350intheTreatmentofChildhoodConstipation:AMulticenter,Double-Blinded,Placebo-ControlledTrial[J].Jpediatr.2008,153(2):254-261.[15]CaiQH,MaR,HuSY,etal.ARandomizedControlledTrialofChinesePatentMedicineXiao’erBiantongGranulesintheTreatmentofFunctionalConstipationinChildren[J].EvidBasedComplementAlternatMed.2018,5:1-9.[16]TiliaV,LinCH,ElitsurYA.prospectiverandomizedstudywithmineraloilandorallavagesolutionfortreatmentoffecalimpactioninchildren[J].AlimentPharmacolTher,1993(7):523-529.A[17]YoussefNN,PetersJM,HendersonW,etal.DoseresponseofPEG3350forthetreatmentofchildhoodfecalimpaction[J].JPediatr,2002,141(3):410-414.[18]BekkaliNLH,M.M.VDB,DijkgraafMGW,etal.RectalFecalImpactionTreatmentinChildhoodConstipation:EnemasVersusHighDosesOralPEG[J].PEDIATRICS,2009,124(6):e1108-e1115.[19]DiNardoG,AloiM,CucchiaraS,etal.BowelPreparationsforColonoscopy:AnRCT[J].PEDIATRICS,2014,134(2):249-256.[20]Jordan-ElyJ,HutsonJM,SouthwellBR.Disimpactionofchildrenwithsevereconstipationin3-4daysinasuburbanclinicusingpolyethyleneglycolwithelectrolytesandsodiumpicosulphate[J].JournalofPaediatricsandChildHealth,2015,51(12):1195-1198.[21]WojtyniakK,HorvathA,DziechciarzP,etal.Lactobacilluscaseirhamnosus,Lcr35intheManagementofFunctionalConstipationinChildren:ARandomizedTrial[J].TheJournalofPediatrics,2017,184:101-105.[22]LewisSJ,HeatonKW.StoolFormScaleasaUsefulGuidetoIntestinalTransitTime[J].ScandinavianJournalofGastroenterology,1997,32(9):920-924.[23]MínguezPérezM,BenagesMartínezA.TheBristolscale-Ausefulsystemtoassessstoolform?[J].RevEspEnfermDig.2009,101(5):305-311.[24]Won