人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座

第一節(jié)人類疾病動(dòng)物模型定義和意義人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第1頁(yè)一、定義

人類疾病動(dòng)物模型(animalmodelofhumandisease)是指醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立起來(lái)模擬人類疾病表現(xiàn)動(dòng)物或試驗(yàn)材料?；颍涸卺t(yī)學(xué)研究中，在動(dòng)物身上建立或形成類似人類疾病動(dòng)物。

經(jīng)過(guò)動(dòng)物模型能夠直接或間接反應(yīng)疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，在了解疾病基礎(chǔ)上開創(chuàng)、改進(jìn)和優(yōu)化疾病治療。

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二、使用人類疾病動(dòng)物模型意義

1.防止直接試驗(yàn)可能造成危險(xiǎn)。

《赫爾辛基》宣言：“只有在動(dòng)物實(shí)

驗(yàn)基礎(chǔ)上確認(rèn)有效果，才能以人作為無(wú)危害受試者。”人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第3頁(yè)

2.提供發(fā)病率低、潛伏期長(zhǎng)和病程長(zhǎng)疾病資料。

3.增加方法學(xué)上可比性。

4.樣品輕易得到。如放射性疾病、毒氣中毒、烈性傳染病、原發(fā)性高血壓等。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第4頁(yè)三、動(dòng)物疾病模型含有特點(diǎn)①動(dòng)物疾病表現(xiàn)應(yīng)與人類疾病相類似；②動(dòng)物能重復(fù)產(chǎn)生該疾病，最好能在2種以上動(dòng)物體復(fù)制該病；③試驗(yàn)動(dòng)物合格，動(dòng)物背景資料完整，生命周期要滿足試驗(yàn)需要；④動(dòng)物要價(jià)廉、起源充分；⑤盡可能選取體型小動(dòng)物。

如：SHR(自發(fā)性高血壓大鼠)麻風(fēng)病模型：犰狳、非洲綠猴人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第5頁(yè)第二節(jié)人類疾病動(dòng)物模型分類人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第6頁(yè)一.醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型基本分類1．誘發(fā)性動(dòng)物疾病模型

是指以物理、化學(xué)、生物學(xué)等致病伎倆，人為造成動(dòng)物組織、器官或整體產(chǎn)生病變，成為人類疾病動(dòng)物模型。即人為地誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生類似人類疾病模型。

人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第7頁(yè)2．自發(fā)性動(dòng)物模型

是指----

①不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下自然產(chǎn)生疾病動(dòng)物;

②因?yàn)榛蛲蛔儺惓１憩F(xiàn)，經(jīng)過(guò)遺傳育種保留下來(lái)動(dòng)物疾病模型。其中包含近交系腫瘤疾病模型和突變系遺傳性疾病模型。

人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第8頁(yè)3．抗疾病型動(dòng)物模型

是指特定疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生。可借以探討何種原因使動(dòng)物對(duì)該疾病有天然抵抗力。

人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第9頁(yè)4．生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型

是指以動(dòng)物正常生物學(xué)特征來(lái)提供人類疾病相同表現(xiàn)疾病模型。

人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第10頁(yè)二、按系統(tǒng)范圍分類1．反應(yīng)疾病基本病理過(guò)程動(dòng)物模型

是指致病原因在一定條件下作用于動(dòng)物后，在功效、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)等方面出現(xiàn)一些共同性改變動(dòng)物。

人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第11頁(yè)2．各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型

是指與人類各系統(tǒng)疾病對(duì)應(yīng)動(dòng)物模型，如神經(jīng)、心血管、呼吸、消化、泌尿等系統(tǒng)疾病相對(duì)應(yīng)動(dòng)物模型。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第12頁(yè)

[A.神經(jīng)系統(tǒng)]

1．大鼠囊狀腦動(dòng)脈瘤結(jié)扎大鼠頸總動(dòng)脈，同時(shí)佐以脫氧皮質(zhì)酮和高滲鹽水處理，飼喂含有β氨基丙睛飼料，復(fù)制而成。為研究人類腦動(dòng)脈瘤與血液動(dòng)力學(xué)關(guān)系，病變發(fā)展及發(fā)病機(jī)理提供有益幫助。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第13頁(yè)

2．結(jié)扎大鼠中動(dòng)脈大鼠卒中模型結(jié)扎大鼠大腦中動(dòng)脈，復(fù)制中風(fēng)模型其優(yōu)點(diǎn)是能產(chǎn)生非致命性孤立性病灶損害，可提供長(zhǎng)久行為學(xué)和生物化學(xué)研究。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第14頁(yè)

3.維生素A缺乏引發(fā)兔腦積水模型

選取雌性幼兔，飼以限制維生素A飼料，誘發(fā)兔腦積水。該模型優(yōu)點(diǎn)是易復(fù)制，易搜集胎兔和新生兔標(biāo)本樣品，經(jīng)過(guò)血清維生素A監(jiān)測(cè)，可控制血清中維生素A濃度，有利進(jìn)行生化和形態(tài)學(xué)研究。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第15頁(yè)

4．大鼠癲癇模型

雌性WISTAR大鼠腹腔注射氯化鋰3mmol/kg。24小時(shí)后按30mg/kg體重分3次腹腔注射匹魯卡品（0.1%，每次間隔10分鐘）。可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，連續(xù)發(fā)作1小時(shí)后，給予10mg/kg安定注射即可終止。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第16頁(yè)[B.心血管疾病動(dòng)物模型]

1.動(dòng)脈粥樣硬化兔、大鼠飼以高脂肪、高膽固醇飼料誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型。給小型豬飼喂高脂肪、膽固醇飼料誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變，其解剖部位，病理特點(diǎn)均與人類相同，有時(shí)還伴有心肌梗塞。

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2．心肌缺血和心肌梗塞

①電刺激法：雄性成年免麻醉后，用弱、強(qiáng)刺激(弱為0.8～1.6毫安，強(qiáng)為4～6毫安)交替刺激右側(cè)下丘腦背側(cè)核，復(fù)制心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ停虎谒幤贩?；給大鼠、兔注射異丙腎上腺素，犬靜脈給予麥角新鹼制備冠狀動(dòng)脈痙攣模型；③冠狀動(dòng)脈阻斷法：應(yīng)用大鼠、犬麻醉后,分離冠狀動(dòng)脈套上自制冠狀動(dòng)脈壓迫環(huán)，制備心肌缺血和心肌梗死模型。

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3．自發(fā)性高血壓大鼠當(dāng)前，應(yīng)用最廣泛是日本學(xué)者培育突變系SHR(SpontaneousHypertensionRat)大鼠。該鼠自發(fā)性高血壓改變與人類原發(fā)性高血壓相同，而且可產(chǎn)生腦血栓、梗塞、出血、腎硬化、心肌梗死和纖維化等改變。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第19頁(yè)在SHR基礎(chǔ)上，又培育了兩個(gè)亞系SHRSP和SHRSR，前者出生后，除出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓外,90％以上患腦卒中(腦出血和腦栓塞)；SHRSR則是抗腦卒中自發(fā)性高血壓大鼠。而WKY為SHR二品系最好對(duì)照品系動(dòng)物。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第20頁(yè)

WISTAR(fromUSA)Kyoto(Japan)

Yamari

SHRWKY

SHRSRSHRSPSHRSR

抗卒中高血壓大鼠SHRSP高卒中高血壓大鼠WKY對(duì)照品系人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第21頁(yè)

4.飲食誘導(dǎo)大鼠高血壓模型體重160-180gSD大鼠,飼喂含66%果糖、12%脂肪、22%蛋白質(zhì)高果糖飼料，飲水為10%蔗糖水。4周后可誘導(dǎo)高血壓。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第22頁(yè)[C.呼吸系統(tǒng)]

1．慢性支氣管炎和肺炎

應(yīng)用SO2、煙霧、甲醛蒸氣、辣性氣體等制備誘發(fā)性猴、兔、大鼠、小鼠慢性支氣管炎動(dòng)物模型。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第23頁(yè)

[D.消化系統(tǒng)]

1．先天性高膽紅素血癥模型：已發(fā)覺(jué)非洲嚙齒類胃潰瘍、地鼠肝淀粉樣變、羊和大鼠先天性高膽紅素血癥動(dòng)物模型。尤其是South-downe變種羊，因其先天性肝臟攝取有機(jī)陰離子缺點(diǎn)(膽紅素)，造成血中未結(jié)合膽紅素增高。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第24頁(yè)

[E.泌尿系統(tǒng)]

1.誘發(fā)性腎小球腎炎模型：給兔、貓、狗注射異種抗腎血清、細(xì)菌抗原與腎組織復(fù)合抗原，以及抗原抗體誘發(fā)動(dòng)物腎小球腎炎模型。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第25頁(yè)[F.內(nèi)分泌與代謝]

(1)手術(shù)糖尿病模型：

自從德國(guó)WonMening將犬作胰腺全切除術(shù)，造成糖尿病后，陸續(xù)報(bào)道貓、大鼠、兔、豬、猴等切除80％一90％胰腺，并受到高糖飲食刺激后，引發(fā)永久性糖尿病。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第26頁(yè)

(2)遺傳性及自發(fā)性糖尿病：①kk小鼠由日本雜種小鼠交配得來(lái)遺傳性糖尿病小鼠，其生物特征類似ob小鼠，屬先天遺傳缺點(diǎn)性小鼠。②C57BL／ks小鼠是一個(gè)含有db基因近交小鼠，其表現(xiàn)多食肥胖及血糖升高，類似人類中年肥胖合并糖尿病。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第27頁(yè)③中國(guó)地鼠(黑線倉(cāng)鼠)有50％自發(fā)產(chǎn)生糖尿病，屬多基因遺傳，病鼠耐糖曲線類似人類Ⅱ型非胰島素依賴性糖尿病。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第28頁(yè)[腫瘤動(dòng)物模型]1.自發(fā)性腫瘤模型:近交系小鼠：——129/terSv睪丸畸胎瘤發(fā)病率30%?！狝KR淋巴性白血病發(fā)病率♂76-90%；♀68-90%。——C3H乳腺癌發(fā)病率97%，乳汁中有乳腺癌致病因子?！狟ALB/c肺癌發(fā)病率♂29%；♀26%。近交系大鼠：——F344乳腺癌發(fā)病率♂41%,♀23%;白血病24%；甲狀腺瘤22%；睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤85%?！狶OU/C8月齡以上自發(fā)漿細(xì)胞瘤♂30%,♀16%。——ACI雄性自發(fā)腫瘤：睪丸瘤46%；腎上腺瘤16%；腦腫瘤11%。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第29頁(yè)[腫瘤動(dòng)物模型]2.誘發(fā)性腫瘤模型

——甲基芐基亞硝胺誘發(fā)大鼠食管癌；

——甲基硝基亞硝基胍誘發(fā)大鼠腺胃癌；

——硝基哌嗪等誘發(fā)大鼠鼻咽癌；

——二甲肼誘發(fā)小鼠大腸癌。人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第30頁(yè)[腫瘤動(dòng)物模型]3.移植性腫瘤模型

將人類腫瘤移植到動(dòng)物體內(nèi)，經(jīng)傳代后，成活率、生長(zhǎng)速度、荷瘤壽命、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征穩(wěn)定。

原位移植——肺、肝臟、腎臟、卵巢等

異位移植——皮下移植人類疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型全面詳細(xì)專家講座第31