嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座

嘌呤代謝紊亂與痛風(fēng)

匯報(bào)人：/12/2嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第1頁(yè)知行合一、經(jīng)世致用01痛風(fēng)簡(jiǎn)述02嘌呤核苷酸合成與代謝回顧03hPRS1與HGPRT異常04痛風(fēng)治療藥品05日常生活管理Contents.目錄嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第2頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina01痛風(fēng)簡(jiǎn)述知行合一、經(jīng)世致用嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第3頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina痛風(fēng)（gout）：因?yàn)猷堰蚀x紊亂,造成血尿酸水平增高,和/或尿酸排泄降低而尿酸鹽沉積在組織關(guān)節(jié)處疾病。知行合一、經(jīng)世致用急性關(guān)節(jié)炎期及間歇期：1.在午夜或清晨突然起病，關(guān)節(jié)劇痛，數(shù)小時(shí)內(nèi)抵達(dá)高峰2.受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功效障礙

3.首次發(fā)作累及單一關(guān)節(jié)，

單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)最常見(jiàn)

4.發(fā)作呈自限性，多于2周內(nèi)自行緩解，紅腫消退后受累關(guān)節(jié)處皮膚脫壓痛風(fēng)兩個(gè)顯著時(shí)期：嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第4頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina知行合一、經(jīng)世致用痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎期：

1.痛風(fēng)石存在于關(guān)節(jié)周圍以及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊處沉積

2.痛風(fēng)石外觀為大小不一、

隆起黃白色贅物，表面菲薄，破潰后排出白色粉狀或糊狀物

3.受累關(guān)節(jié)非對(duì)稱性不規(guī)則腫脹、疼痛4.關(guān)節(jié)內(nèi)大量沉積痛風(fēng)石可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，造成患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，尤其在手和足，并可造成殘疾嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第5頁(yè)尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟組織和腎臟等處形成痛風(fēng)石偏振光顯微鏡下雙折光針狀尿酸鹽結(jié)晶嘌呤代謝紊亂造成尿酸生成增多或/和腎臟和腸道對(duì)尿酸排泄量降低血尿酸展現(xiàn)超飽和狀態(tài)尿酸鹽晶體析出自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用痛風(fēng)形成機(jī)制簡(jiǎn)述：嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第6頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina02嘌呤核苷酸合成與代謝回顧自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第7頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用從頭合成路徑(denovosynthesispathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸路徑。1.IMP合成IMP嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第8頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用2、AMP和GMP生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第9頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用補(bǔ)救合成路徑(salvagesynthesispathway)腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)方式一：利用體內(nèi)現(xiàn)成嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸方式二：人體內(nèi)嘌呤核苷重新利用生成嘌呤核苷酸。腺苷激酶腺苷ATPADPAMP嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第10頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用嘌呤核苷酸分解代謝：核苷酸在核苷酸酶作用下，水解為核苷和磷酸。在核苷磷酸化酶作用下，核苷分解為堿基和戊糖-1-磷酸核苷酶核苷酶次黃苷嘌呤核苷磷酸酶次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤核苷黃嘌呤核苷酸嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第11頁(yè)03hPRS1與HGPRT異常自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第12頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用PRS活性異常升高：

hPRS活性異常升高而造成PRPP濃度升高，高濃度PRPP造成過(guò)多嘌呤核苷酸產(chǎn)生，嘌呤核苷酸分解代謝產(chǎn)生了過(guò)高尿酸，尿酸濃度超出了腎排泄能力，結(jié)果造成尿酸在軟骨組織、關(guān)節(jié)等處積累，連鎖反應(yīng)造成了痛風(fēng)和少數(shù)袖經(jīng)左面疾病。枯草桿菌Bacillus

SubtilisPRS：1.為六聚體，含有較高對(duì)稱性2.每一個(gè)亞單位(Subunit)有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域(Domain),活性部位位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間，包含來(lái)自兩個(gè)亞單位殘基3.激活劑Pi和抑制劑ADP結(jié)合于相同別構(gòu)位點(diǎn)，別構(gòu)位點(diǎn)氨基酸來(lái)自六聚體中3個(gè)亞單位4.活性位點(diǎn)和變構(gòu)調(diào)控位點(diǎn)非常保守，且組成起源于不一樣亞基。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第13頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用編碼PRPS基因一級(jí)結(jié)構(gòu)中,因?yàn)辄c(diǎn)突變?cè)斐删幋a氨基酸殘基被取代,監(jiān)管機(jī)制和變構(gòu)核苷酸反饋抑制機(jī)制被破壞,造成PRPS超活性。當(dāng)前以發(fā)覺(jué)七種突變類型。人體組織內(nèi)有三種PRPP合成酶：hPRS1,

hPRS2

和hPRS3hPRS1與hPRS2、3相比更含有組成性表示特征，在各組織細(xì)胞廣泛分布，所以也是參加PRPP合成最主要PRS類型。而且當(dāng)前以發(fā)覺(jué)痛風(fēng)病家族PRS外顯子突變均發(fā)生在PRS1基因。所以

PRS1是研究PRS缺點(diǎn)引發(fā)原發(fā)性痛風(fēng)關(guān)鍵PRS。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第14頁(yè)

自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用mhPRS1

1ATP233R-5-PhPRS1活性受各種嘌呤核苷酸負(fù)反饋抑制，包含IMP、AMP、

GMP、ADP和GDP。其中ADP是最強(qiáng)抑制劑，真正起抑制作用是Mg

-ADP復(fù)合物:

Mg

-ADP既能夠與Mg-ATP復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酶活性位點(diǎn)，表現(xiàn)為競(jìng)爭(zhēng)性抑制，也能夠結(jié)合在酶別構(gòu)位點(diǎn)，表現(xiàn)為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第15頁(yè)hPRS1異常主要表現(xiàn)：1)

hPRS1

別構(gòu)抑制調(diào)整異常，表現(xiàn)為蛋白對(duì)抑制劑ADP和GDP反饋抑制不敏感，對(duì)激活劑Pi親和力增加，只需要很低Pi濃度就能夠激活異常hPRS1。

2)過(guò)高表觀酶活性，分析發(fā)覺(jué)病人體內(nèi)hPRS1濃度升高，而序列分析正常，對(duì)ADP和GDP反饋抑制敏感度也是正常，對(duì)效應(yīng)因子和Pi反應(yīng)以及與底物R-5-P親和力都正常，其機(jī)理尚不完全清楚。

3)對(duì)底物之一R-5-P親和力增加。知行合一、經(jīng)世致用嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第16頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用HGPRT活性降低：鳥(niǎo)嘌呤向鳥(niǎo)嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變降低,兩種嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被去除而使終產(chǎn)物尿酸升高。HGPRT蛋白分子：1.展現(xiàn)四聚體或二聚體結(jié)構(gòu)，其單體由10個(gè)β-折疊股和6個(gè)ɑ-螺旋組成，關(guān)鍵區(qū)域含有一個(gè)平行β-折疊(由5個(gè)β-折疊股組成)和4個(gè)ɑ-螺旋。2.含有可塑性,人游離HGPRT4個(gè)亞基相互折疊，且每個(gè)亞基均含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域在催化過(guò)程中，4個(gè)亞基出現(xiàn)適當(dāng)移動(dòng),致使酶結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變,方便與底物結(jié)合和催化反應(yīng)進(jìn)行。3.該酶結(jié)構(gòu)域不會(huì)發(fā)生相對(duì)位移，蛋白肽鏈第137~154位氨基酸殘基一直作為嘌呤(鳥(niǎo)嘌呤或次黃嘌呤)堿基和5′-磷酸基團(tuán)結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮作用。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第17頁(yè)自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用HGPRT基因序列中存在突變高發(fā)位點(diǎn)，已經(jīng)確認(rèn)HGPRT突變超出300種。例：1.Yamada等報(bào)導(dǎo)稱,他們?cè)谝粋€(gè)患有Lesch-Nyhan癥候群小孩身上發(fā)覺(jué)了一個(gè)新突變D44Y,這種突變屬于單核苷酸替換。Yamada等推測(cè)在D44Y突變患者患者體內(nèi),正常大小mRNA表示可能會(huì)降低,由此造成HPRT1酶活性缺損。2.歐洲和日本患者中同時(shí)發(fā)覺(jué)單個(gè)堿基缺失(548delT)和點(diǎn)突變(532+1G>C)造成剪切錯(cuò)誤。3.在沙特阿拉伯患者中發(fā)覺(jué)13個(gè)不一樣突變,它們會(huì)不一樣程度地升高尿酸含量,最顯著是一名患者HGPRT第103位賴氨酸被甲硫氨酸替換,造成738μmol/L高水平血液尿酸濃度。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第18頁(yè)04痛風(fēng)治療藥品自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第19頁(yè)TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用01急性痛風(fēng)治療藥品傳統(tǒng)急性痛風(fēng)藥品：秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素用于痛風(fēng)治療中新抗炎策略：1.卡那單抗(Canakinumab)：一個(gè)單克隆抗體,是白介素家族中一員,是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)關(guān)鍵成份,可中和IL-1β以抑制炎癥。SchlesingerN等對(duì)CanakinumabⅢ期臨床試驗(yàn)。證實(shí)了其在急性痛風(fēng)中療效以及在降低尿酸療法(Uricacidloweringtherapy,ULT)期間預(yù)防效果。2.阿那白滯素(Anakinra)：一個(gè)重組IL-1β受體拮抗劑,經(jīng)美國(guó)FDA同意用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和新生兒發(fā)病多系統(tǒng)炎癥性疾病。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第20頁(yè)TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用02慢性痛風(fēng)治療藥品別嘌呤醇COHNNNHHN別嘌呤醇核苷酸反饋嘌呤核苷酸從頭合成酶NOHNNNHCH嘌呤核苷酸合成↓黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇次黃嘌呤PRPP嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第21頁(yè)TsinghuaUniversityofChina自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用03臨床研究階段新藥1.3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛(DHNB):DHNB是當(dāng)前仍在研究一個(gè)新強(qiáng)效XOI,其含有同別嘌呤醇類似時(shí)間依賴性作用機(jī)制。一些研究表明,假如與別嘌呤醇共同給藥,在低劑量下只含有較低毒性,但能提升治療效果。另外,DHNB含有直接抗氧化能力,可降低自由基和活性氧產(chǎn)生。2.托匹司他(Topiroxostat)：Topiroxostat是一個(gè)非嘌呤類似物選擇性XOI,最近在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示,對(duì)于200mg別嘌呤醇非劣效性。全部治療組療效均高于臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)療效,使用Topiroxost治療患者,有72.4%SUA水平低于6mg·dL-1,而別嘌呤醇組為73.3%。3.聚乙二醇重組尿酸酶：聚乙二醇重組尿酸酶是一個(gè)重組聚乙二醇化尿酸酶,可降解尿酸,能夠?qū)⒀迥蛩岽x為尿囊素,尿囊素是一個(gè)惰性,易于排泄代謝物。嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第22頁(yè)05日常生活管理自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第23頁(yè)少吃高嘌呤食物,比如蝦、螃蟹、動(dòng)物內(nèi)臟等食物?？刂企w重少飲酒，尤其是啤酒預(yù)防關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)受涼總結(jié)與致謝自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用02嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制專家講座第24頁(yè)參考文件：自強(qiáng)不息厚德載物知行合一、經(jīng)世致用1.痛風(fēng)及其治療和預(yù)防[N]沈怡澄茅建春上海中醫(yī)藥報(bào)-05-180032.痛風(fēng)藥品研究進(jìn)展[J]林佳俊王進(jìn)任耀坤周愛(ài)華藥學(xué)與臨床研究,27(03),216-2203.高尿酸血癥和痛風(fēng)遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J]鄭敏麻駿武遺傳,38(04),300-313DOI:10.16288/j.yczz.15-384.人磷酸核糖焦磷酸合成酶（hPRS）致痛風(fēng)病