抗休克藥物專題知識講座

抗休克藥物專題知識講座抗休克藥物專題知識講座第1頁休克是一個因為有效循環(huán)血量銳減、全身微循環(huán)障礙引發(fā)主要生命器官（腦、心、肺、腎、肝）嚴(yán)重缺血、缺氧綜合征。其經(jīng)典表現(xiàn)是面色蒼白、四肢濕冷、血壓降低、脈搏微弱、神志含糊。引發(fā)休克因子主要經(jīng)過血量降低，心輸出量降低及外周血管容量增加等路徑引發(fā)有效循環(huán)血量劇減、微循環(huán)障礙，造成組織缺血、缺氧，代謝紊亂，主要生命器官遭受嚴(yán)重、乃至不可逆損害?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第2頁一休克分類一按病因分類1失血性休克外傷、消化道和產(chǎn)后等大出血，是循環(huán)血量急劇降低而至休克，失血量和失血速度，是該類修修休克是否發(fā)生決定原因。快速失血超出總血量20%以上時，若得不到及時糾正，即可引發(fā)休克?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第3頁2創(chuàng)傷性休克嚴(yán)重創(chuàng)傷引發(fā)失血和猛烈疼痛，是造成這類休克主要發(fā)病步驟。3燒傷性休克大面積燒傷早期毛細(xì)血管通透性增高，血漿樣液體大量漏出是循環(huán)血量劇減，并伴猛烈疼痛，引發(fā)休克。后期易繼發(fā)嚴(yán)重感染，可發(fā)展成敗血癥休克抗休克藥物專題知識講座第4頁4感染性休克病原微生物嚴(yán)重感染引發(fā)休克，尤以革蘭陰性菌感染引發(fā)休克多見且嚴(yán)重。嚴(yán)重感染伴敗血癥，稱為敗血癥性休克。由內(nèi)毒素感染引發(fā)休克稱為內(nèi)毒素性休克。5心源性休克因大面積急性心肌梗死、彌散性心肌炎、嚴(yán)重心律紊亂等，引發(fā)原發(fā)性心功效大幅度降低使心輸出量急劇降低造成休克?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第5頁6過敏性休克一些藥品、血清制劑和疫苗等進(jìn)入過敏體質(zhì)折體內(nèi)，引發(fā)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，使血管容積急劇擴(kuò)充，造成有效循環(huán)血量相對不足，從而引發(fā)休克。7神經(jīng)元性休克猛烈疼痛、脊髓高位損傷或深度全身麻醉或脊髓阻滯麻醉時引發(fā)休克。抗休克藥物專題知識講座第6頁二按休克始動步驟分類1低血容量休克大量出血、猛烈嘔吐、腹瀉、大汗等造成嚴(yán)重脫水，大面積燒傷使血漿大量丟失等，造成有效循環(huán)血量急劇降低而引發(fā)休克?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第7頁2心源性休克因原發(fā)性心功效急劇降低引發(fā)休克。3血管源性休克因為廣泛外周血管擴(kuò)張，使血管容積急劇增大而外周血管阻力顯著降低，造成有效循環(huán)血量相對不足而引發(fā)休克?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第8頁三按血流動力學(xué)特點分類1低動力性休克其血流動力學(xué)特點為外周阻力增高，而心輸出量降低，動脈血壓降低較顯著，病情較嚴(yán)重?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第9頁2高動力性休克其血流動力學(xué)特點為早期微動脈擴(kuò)張、動靜脈吻合支開放，使外周血管阻力降低，而修輸出量增高?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第10頁二休克最新研究進(jìn)展一休克病理狀態(tài)1心收縮力降低2循環(huán)血量降低3血流分布異常4微小DO2/VO2關(guān)系5缺血、再灌注損傷6細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)

抗休克藥物專題知識講座第11頁1心收縮力降低

心輸出量是每搏量與心率乘積，每搏量則由心臟前負(fù)荷、心收縮力和后負(fù)荷所決定。在循環(huán)血流量降低性休克時前負(fù)荷降低，心輸出量降低，如休克遷延，則冠脈灌注降低，心收縮力因心肌缺血而受到抑制，泵功效失調(diào)，心輸出量降低?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第12頁在過敏性休克時，心肌本身因為抗原抗體反應(yīng)而成為靶器官，因心收縮力抑制和低心輸出量致休克全方面惡化。在燒傷性休克中因為介質(zhì)向血中釋放心收縮力也受到抑制?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第13頁于敗血癥性休克時，在心輸出量增加高動力型中也可見到心肌抑制，引發(fā)左、右室驅(qū)出率減低和心臟擴(kuò)張。此時即使給與輸液負(fù)荷，心輸出量增加也很有限?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第14頁最近提出“STITCH，即S(敗血癥)、T(外傷)、I(缺血)、T(心臟移植排斥反應(yīng))、C(心肌炎)、H(充血性心力衰竭)綜合征”概念，認(rèn)為其共同特征是全身性炎癥反應(yīng)、心肌抑制(可逆性)和兒茶酚胺反應(yīng)性低下。這不但存在于敗血癥性休克時，還有心收縮力被抑制病理狀態(tài)，這就表明細(xì)胞因子為其扳機(jī)?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第15頁2循環(huán)血量降低循環(huán)血量降低可因為出血引發(fā)血管內(nèi)容量降低所致，但細(xì)胞外液(間質(zhì)液)也降低。面對出血，間質(zhì)液水可向血管內(nèi)移動，Ht也逐步降低。在燒傷時血管通透性增高，水分向間質(zhì)液移動，也展現(xiàn)循環(huán)血量降低傾向?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第16頁3血流分布異常在休克時，如心輸出量降低，則可見腦、心肌血流得以維持，而肌肉、內(nèi)臟血流降低不均等分配。這對于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定雖很主要，但為此作出犧牲臟器則會受到由血流降低和缺血造成損害。因內(nèi)臟在休克時血流降低顯著，且腸壁絨毛部對缺血、缺氧敏感，故不能行使屏障作用，以致腸內(nèi)細(xì)菌遂經(jīng)過腸壁向血內(nèi)移行，而進(jìn)展為內(nèi)毒素血癥(細(xì)菌移行)?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第17頁門脈血流降低作為休克病理狀態(tài)有主要意義,而消化管粘膜pH測定對發(fā)覺此種內(nèi)臟缺氧有所幫助,已在臨床中應(yīng)用。即使肝臟血流為門脈血流和肝動脈血流之和,但肝動脈血流增加以代償門脈血流減低機(jī)制是肝動脈緩沖反應(yīng)(HABR),但在內(nèi)毒素休克時這一反應(yīng)則難以發(fā)揮作用,肝血流維持就成為問題?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第18頁4微小DO2/VO2關(guān)系

正常人供氧量為DO21000ml/分，氧耗量(VO2)為250ml/分，但在休克時DO2

降低?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第19頁在出血性休克、心源性休克時，DO2

減低，VO2不能維持正常而成為供氧依賴性水平，是這兩類休克一個側(cè)面。在敗血癥性休克時如DO2

未能因心輸出量增加而到達(dá)正常以上水平，則VO2也不能維持正常?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第20頁其原因是因為主要臟器血流分布降低并出現(xiàn)血流量超出正常臟器之故。在微循環(huán)中也可因分流增加而不能維持有效臟器血流。其機(jī)制還有血管與組織之間因水貯留而屏障作用增大，以致氧移行不能進(jìn)行，進(jìn)而因線粒體功效減低使氧耗受到抑制?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第21頁5

缺血、再灌注損傷

組織陷入缺血就是休克，今后就開始再灌注?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第22頁在出血性休克、心源性休克、心肌缺血和腸動脈閉塞等休克都能夠見到這種損害。此時起不良作用是活性氧類物質(zhì)(ROS)，因血管內(nèi)皮缺血，ATP轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，而在再灌注時則產(chǎn)生O2.-和H2O2，這些物質(zhì)對組織有損傷作用?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第23頁6細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)

在細(xì)菌感染和外傷引發(fā)炎癥反應(yīng)中,局部可出現(xiàn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌TNF、IL-1等細(xì)胞因子和C3、C5等補體。細(xì)胞因子擔(dān)負(fù)機(jī)體信息傳遞任務(wù),白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)接收此信息而被激活,遂聚集于炎癥部位并與血管內(nèi)皮發(fā)生反應(yīng)。白細(xì)胞開始在血管內(nèi)皮上滾動,血管壁和白細(xì)胞兩方面都經(jīng)過細(xì)胞因子而表示粘附因子,在兩種粘附因子相互作用下細(xì)胞附著于血管內(nèi)皮,然后經(jīng)過血管壁間隙向外游走。經(jīng)過白細(xì)胞所含酶和產(chǎn)生ROS激起機(jī)體防御作用,對組織也有損傷作用?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第24頁細(xì)胞因子介血流分布到全身，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，形成SIRS，并出現(xiàn)高細(xì)胞因子血癥。此時白細(xì)胞一旦被開啟，后再受到休克等侵襲，就會更大量釋放細(xì)胞因子，加重休克進(jìn)展(二次打擊學(xué)說)。NO由iNOS在細(xì)胞因子刺激下亦大量產(chǎn)生，與ROS、細(xì)胞因子同時發(fā)揮作用，促進(jìn)休克進(jìn)展，并形成休克與缺血共同進(jìn)展類型。抗休克藥物專題知識講座第25頁二休克時細(xì)胞因子及其炎性介質(zhì)1腫瘤壞死因子2白介素3一氧化氮4內(nèi)皮素5腎上腺髓質(zhì)素6熱休克蛋白抗休克藥物專題知識講座第26頁1腫瘤壞死因子(TNF)

TNF是一個單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，分為TNF-α和TNF-β兩種，TNF本身即可誘導(dǎo)休克。將高度純化重組人TNF經(jīng)靜脈注入動物體內(nèi)，當(dāng)血中濃度到達(dá)感染性休克水平時，TNF誘發(fā)血流動力學(xué)、細(xì)胞及組織損傷病理改變均與休克時相同?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第27頁作用機(jī)制為:①作為內(nèi)生性致熱原引發(fā)機(jī)體溫度升高；②經(jīng)過直接抑制血管平滑肌，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)產(chǎn)生大量NO和PGI2，引發(fā)血管擴(kuò)張，血壓下降，組織灌流降低；③經(jīng)過NO依賴和非依賴機(jī)制破壞血管屏障完整性，使毛細(xì)血管通透性增加，血漿外滲，回心血量降低；④抑制含有抗凝作用C蛋白活性和組織纖溶酶原活化素表示，刺激纖溶酶抑制。抗休克藥物專題知識講座第28頁

2白介素(IL)2.1IL-1

IL-1主要起源于單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞,它是粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)強誘導(dǎo)劑，能促進(jìn)肝臟急性期反應(yīng)蛋白合成，促進(jìn)活化中性粒細(xì)胞趨化、聚集，促進(jìn)其它細(xì)胞因子合成、釋放。

IL–1還含有降低血壓，增強內(nèi)皮細(xì)胞促凝活性及組織因子和血小板激活因子(PAF)合成，引發(fā)血液凝固性增加；

IL-1β和TNF-α單獨或聯(lián)合利用均能抑制心肌功效，主要是降低心肌收縮功效和心室搏出量。抗休克藥物專題知識講座第29頁2.2IL–6IL-6由單核細(xì)胞和纖維細(xì)胞分泌，它能夠刺激活化B細(xì)胞增殖及其免疫球蛋白轉(zhuǎn)錄和生成，能刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生一系列急性期蛋白。創(chuàng)傷失血性休克時，腸道通透性增加與腸道局部和全身IL-6合成上調(diào)相關(guān)。休克時血清IL-6含量升高比TNF-α延遲,但當(dāng)其水平連續(xù)升高時，患者病死率也會隨之上升。抗休克藥物專題知識講座第30頁2.3IL-8

IL-8由單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生成,IL-8對粒細(xì)胞有強大趨化性，能使粒細(xì)胞脫顆粒，釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、氧自由基等，能刺激單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌各種炎性遞質(zhì)，它還能加強其它因子作用。抗休克藥物專題知識講座第31頁2.4IL–10

IL-10含有抗炎和抑制機(jī)體免疫力雙重屬性?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第32頁3

一氧化氮(NO)

NO是一個不穩(wěn)定小分子氣體，由L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(NOS)作用下經(jīng)過體內(nèi)L-精氨酸-NO路徑生成?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第33頁NO主要生物效應(yīng)是:

擴(kuò)張血管，抑制血小板黏附、聚集,抗血栓形成及信息傳遞作用、炎癥遞質(zhì)作用、細(xì)胞保護(hù)作用等?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第34頁當(dāng)前發(fā)覺NOS有兩種,一個為原生型(cNOS),主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)系統(tǒng)中,合成和釋放NO發(fā)揮生理調(diào)整功效;另一個為誘生型(iNOS),主要分布在巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及肝細(xì)胞中?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第35頁iNOS基因正常情況下不表示，在創(chuàng)傷、休克、感染、再灌注損傷等病理條件下其活性增加，合成大量NO，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，參加機(jī)體病理損害。同時還抑制了結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶(cNOS)活性，使內(nèi)源性NO合成降低，調(diào)整機(jī)體正常生理功效能力減弱，加重了休克病理生理過程?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第36頁4

內(nèi)皮素(ET)

ET是當(dāng)前所知作用最強血管收縮肽，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成。生理條件下，血漿ET濃度極低，內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8和活大腸桿菌可引發(fā)動物血漿中ET升高，卻血、缺氧、血小板聚集、凝血酶、TGF-β、腎上腺素等增加均可促進(jìn)前ET原基因表示而增加ET合成和釋放?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第37頁ET-1顯著增加可引發(fā)循環(huán)衰竭，表現(xiàn)在低血壓、心排血量降低及左右心室做功指數(shù)降低。在休克失代償期，ET-1濃度顯著升高，使各臟器血液供給深入下降，循環(huán)血管尤其是阻力血管對縮血管體液因子反應(yīng)性下降，處于舒張或麻醉狀態(tài)，使體循環(huán)血管壓力和阻力降低、微循環(huán)功效紊亂，參加休克時組織損傷過程。抗休克藥物專題知識講座第38頁5

腎上腺髓質(zhì)素(AM)

AM是一個強效舒血管活性多肽，是血管內(nèi)皮源舒血管因子，含有較強擴(kuò)血管、降壓、排鈉利尿作用參加機(jī)體血流動力學(xué)調(diào)整及應(yīng)激反應(yīng)，在休克、高血壓、心力衰竭、腎功效衰竭等病理條件下發(fā)揮代償調(diào)整作用?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第39頁在休克過程中，內(nèi)毒素、TNF-α及IL-1均可刺激血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)大量AMmRNA表示。在平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中經(jīng)過AM受體增加cAMP產(chǎn)生，還能增高Ca2+濃度，激活eNOS使NO產(chǎn)生增多。NO激活平滑肌鳥苷酸環(huán)化酶，經(jīng)過cGMP增高引發(fā)血管擴(kuò)張?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第40頁6

熱休克蛋白(HSPs)

HSPs是一類廣泛存在于全部原核和真核細(xì)胞內(nèi)，含有高度保守性蛋白家族。當(dāng)生物細(xì)胞受到應(yīng)激刺激(如熱、缺血、缺氧、病毒感染等)和其它損傷原因作用而發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時，就會開啟HSPs合成基因，促使HSPs合成，以對細(xì)胞起一定保護(hù)作用。抗休克藥物專題知識講座第41頁三幾個治療休克藥品1糖皮質(zhì)激素

2兒茶酚胺

3血管加壓素

4

亞甲藍(lán)

抗休克藥物專題知識講座第42頁1糖皮質(zhì)激素大劑量糖皮質(zhì)激素含有抗休克作用，其原因出抗炎、免疫抑制及抗毒作用之外，還與以下原因相關(guān)：1〉增強心肌收縮力，使心排出量增多；2〉降低血管對一些縮血管物質(zhì)敏感性，使痙攣血管舒張，改進(jìn)微循環(huán)；3〉穩(wěn)定溶酶體膜，降低心肌抑制因子形成，從而預(yù)防心肌抑制因子所致心肌收縮無力和內(nèi)臟血管收縮?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第43頁

2兒茶酚胺去甲腎上腺素僅用于早期神經(jīng)源性休克，過敏性休克引發(fā)低血壓，以維持心、腦等主要器官血流供給。

1〉血管激動α1受體，表現(xiàn)出收縮效應(yīng)。除冠脈血管外，去甲腎上腺素幾乎使全部小動脈和小靜脈收縮。對冠脈血管舒張作用，主要與心臟興奮使心肌代謝產(chǎn)物增加相關(guān)；同時血壓升高也能夠提升冠脈血管灌注壓，引發(fā)冠脈流量增加。2〉血壓小劑量滴注使心肌收縮力增強，外周血管阻力增加，故收縮壓和舒張壓升高。抗休克藥物專題知識講座第44頁3

血管加壓素小劑量血管加壓素在一些應(yīng)激條件下(如出血、感染性休克)血漿血管加壓素顯著升高,經(jīng)過其縮血管作用，減低休克時血管連續(xù)擴(kuò)張，增加血管助力，升高休克時低血壓?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第45頁4亞甲藍(lán)

輔助用于感染性休克亞甲藍(lán)系氧化還原劑為解毒類藥品,臨床主要用于治療亞硝酸鹽、醌類、硝基苯等引發(fā)高鐵血紅蛋白血癥及治療氰化物中毒。多年來證實亞甲藍(lán)尚含有抑制iNOS表示其功效，抑制內(nèi)毒素造成TNF－α合成、抑制氧自由基、降低花生四烯酸代謝等作用。含有治療休克作用?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第46頁四幾個常見休克模型一失血性休克動物模型可采取動脈急性放血方法，急性失血答總血量15％－20％左右時，就可發(fā)生休克，待血壓降到40mmHg時，就已到達(dá)休克?？剐菘怂幬飳ｎ}知識講座第47頁大鼠失血性休克模型取250～350g大鼠，雌雄兼用。將大鼠試驗前禁食12h，自由飲水。腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉。分離頸動脈，股動脈、股靜脈，股靜脈插管注入肝素鈉抗凝(500U·kg-1)，頸動脈插管連于壓力換能器，統(tǒng)計血壓于多道生理儀。股動脈插管用于放血和采集血樣。手術(shù)結(jié)束后靜息15min,待基礎(chǔ)血壓和心率穩(wěn)定后開始放血，放血過程連續(xù)15～20min,20min后使平均動脈壓(MAP)降至40±3mmHg(1mmHg=0.133kPa)。試驗過程中間斷放血、