制藥工程與設備專家講座

制藥工程與設備教材：《制藥工程原理與設備》，姚日生主編，高等教育出版社參考書：1、《化學反應工程》（第2版），陳甘棠主編，化學工藝出版社2、《藥廠反應設備及車間工藝設計》（第1版），蔣作良主編，中國醫(yī)藥科技出版社3、《高等制藥分離工程》，李淑芬等主編，化學工業(yè)出版社4、《制藥工程導導論》，白鵬主編，化學工業(yè)出版社5、《制藥設備與工程設計》朱紅吉等主編，化學工業(yè)出版社6、《工藝藥劑學》，張汝華等主編，中國醫(yī)藥科技出版社7、《生化反應動力學與反應器》第二版戚以政汪叔雄編著化學工業(yè)出版社8、《化工設計》，陳聲宗主編，化學工藝出版社9、《廠潔凈室--設計、運行與GMP認證》，許鐘麟主編，同濟大學出版社

蔡雄輝/2/22制藥工程與設備專家講座第1頁藥品生產方法：目標藥品工藝步驟（以《制藥工藝學》為基礎）工藝條件反應器分離工程（《制藥分離工程》為確保）制劑工程制藥工程（分子結構、光學構象）GMP制藥工程與設備專家講座第2頁緒論

一、制藥工程概念

制藥工程是應用化學合成或生化反應以及各種分離單元操作，實現藥品工業(yè)化生產工程技術，它包含化學制藥、生化制藥和中藥制藥。它探索和研究制造藥品基本原理，制藥新工藝，新設備，以及在藥品生產全過程中怎樣符合GMP（藥品生產質量管理規(guī)范）要求進行研究、開發(fā)、設計、放大與優(yōu)化。制藥工程與設備專家講座第3頁原料藥生產＋制劑生產（廣義）原料藥生產（狹義）制藥工程二、制藥工程內容

制劑生產藥品生產反應過程分離過程化學反應生化反應含量低（工序，加工工業(yè)）（過程，過程工業(yè)）（上游)（下游)（微生物發(fā)酵、酶催化，基因工程）穩(wěn)定性差3產品質量要求高GMP制藥工程與設備專家講座第4頁數據1：

原料藥生產分離純化費用占產品總成本百分比普通在50～70％?；瘜W合成藥分離純化成本普通是合成反應成本費用1～2倍，抗生素分離純化成本費用約為發(fā)酵部分3～4倍；基因工程藥品分離純化費用占總成本80~90%。數據2：

抗生素質量百分含量為1～3％；酶為0.1～0.5％；單克隆抗體不超出0.0001％。制藥工程與設備專家講座第5頁第一篇反應過程與設備

反應器主要性：關鍵設備，其結構、操作方式、操作條件影響轉化率、質量、成本等。反應動力學是反應工程學基礎理論之一，主要研究化學反應過程速率及其影響原因。它包含兩方面內容：第一是本征動力學（微觀動力學）；第二是宏觀動力學（反應器動力學）。

反應器性能由：傳遞特征；設計與放大；優(yōu)化與控制三個方面決定。序言制藥工程與設備專家講座第6頁反應器相態(tài)均相非均相操作方式設備特征結構型式溫度調整方式氣相、液相氣－固相、液－固相等釜式、管式、塔式、流化床間歇、連續(xù)、半連續(xù)等溫、變溫、絕熱反應器分類：（外部條件）（本身特點））制藥工程與設備專家講座第7頁第一章反應器基本理論

一、基本反應器型式1.間歇操作攪拌釜

制藥工程與設備專家講座第8頁2.連續(xù)操作管式反應器

制藥工程與設備專家講座第9頁3.連續(xù)操作攪拌釜

制藥工程與設備專家講座第10頁二、操作反應器流動特征——返混

1．兩個個概念停留時間：它是指反應物從進入反應器時刻起算到他們離開反應器時刻為止在反應器內共停留了多少時間。

思索：1.停留時間對反應結果影響？平均停留時間＝V有效容積/反應器內物料體積流量2.上述三種反應器停留時間特征？停留時間分布：在連續(xù)反應器中，同時進入反應器物料粒子，有很快就從出口流出，有則經很長時間才從出口流出，停留時間有長有短，形成一定分布，稱之為停留時間分布。

制藥工程與設備專家講座第11頁2.停留時間分布（1）年紀分布：從進入反應器瞬間開始計算年紀，到所考慮瞬間為止，反應器內物料粒子，有已經停留了1S，有已經停留了10S……。這些不一樣年紀物料粒子混在一起，形成了一定分布。稱之為年紀分布?！阅乘查g反應器內全部物料粒子為研究對象（2）壽命分布：從進入反應器瞬間開始計算壽命，到所考慮瞬間為止，在反應器出口物料粒子中，有在器內已經停留了5S，有已經停留了8S……。這些不一樣壽命物料粒子在出口混在一起，形成了一定分布。稱之為壽命分布。————以某瞬間反應器出口物料粒子為研究對象制藥工程與設備專家講座第12頁（4）返混：返混是時間概念上混合，是反應器內不一樣停留時間物料粒子之間混合，它與停留時間分布聯(lián)絡在一起，有返混就必定存在停留時間分布；反之，如沒有停留時間分布，則不存在返混。（3）年紀分布與壽命分布存在一定聯(lián)絡，普通都是試驗測定壽命分布。以后停留時間分布測定都是測定壽命分布。思索：返混對化學反應影響？制藥工程與設備專家講座第13頁

三、理想反應器（依據流動情況）依據返混程度大小，將流動情況分為：1.平推流2.全混流3.中間流

四、反應器特征考查方法1.物料衡算

制藥工程與設備專家講座第14頁2.熱量衡算

制藥工程與設備專家講座第15頁第二節(jié)等溫等容過程反應器

一、反應速度及其表示式

或通慣用于均相反應速率方程有兩類，雙曲函數型和冪函數型，雙曲型速率式通常由所設定反應機理而導得，冪函數型速率方程則是直接由質量作用定律出發(fā)。對于不可逆反應制藥工程與設備專家講座第16頁（2）

a和b值是憑試驗取得，它既與反應機理無直接關系，也不等于各組分計量系數，只有當反應方程式為基元反應時，它才與計量系數相等。

（1）式中：a和b分別是反應對組分A和B反應級數，這些指數代數和稱為總反應級數，它表明反應速率對各組分濃度敏感程度，a和b越大，則組分A和B濃度對反應速率影響越大。制藥工程與設備專家講座第17頁（3）a和b只能在其試驗范圍內應用，可為任何數，但總反應級數在數值上極少到達3。更不可能大于3。

（4）式中為速率常數，或稱為比反應速率，按定義，它與除反應組分濃度外其它因數相關，如溫度、壓力、催化劑及其濃度或所用溶劑等。

k0為指前因子或頻率因子；E為反應活化能，因次為J/mol；R為通用氣體常數（R=8.314J/mol·K）。嚴格來說，頻率因子是溫度函數，它與Tn成正比，但它較之指數項而言，其受溫度影響不顯著，能夠近似看成與溫度無關。制藥工程與設備專家講座第18頁二、間歇釜式反應器

1．

等溫操作反應時間微元時間內反應掉組分A摩爾數＝微元時間內組分A降低摩爾數制藥工程與設備專家講座第19頁上式即為間歇釜式反應器基礎設計式。對于液相反應，反應前后物料體積改變不大，可視為等容過程，則上式變?yōu)椋?/p>

因為定容過程有以下關系

制藥工程與設備專家講座第20頁代入基礎設計式有若反應物原始濃度以及反應速度與轉化率或濃度關系已知，則利用以上各式，即可求得到達一定轉化率所需反應時間。

如，對于一級反應有代入積分有制藥工程與設備專家講座第21頁討論從上式能夠看出只要起始濃度相同，到達一定轉化率所需反應時間，只取決于反應速度，而與處理量無關，所以在進行間歇釜式反應器放大時，只要確保放大后反應速度與小試時相同，就能夠實現高倍數放大。制藥工程與設備專家講座第22頁2.反應器容積

設反應時間為τ，加料、出料及清洗等輔助時間為τ‘，

則每批操作所需要時間為τ＋

τ‘假如生產上要求單位時間處理物料量為v則每批操作需要處理物料量

這稱為反應器裝料容積，也稱為有效容積（VR），它分為兩部分：反應容積和輔助容積。實際生產，因為攪拌、發(fā)生泡沫等原因，物料不能裝滿，所以間歇釜容積（VT）要比有效容積大。

此比值稱為裝料系數，制藥工程與設備專家講座第23頁三、連續(xù)管式反應器（活塞流反應器）——PFR

1.設計基礎式

在管式反應器中，因為物料濃度、反應速度、溫度等沿管長而改變。故取微元體積作物料衡算。

制藥工程與設備專家講座第24頁進入微元體積組分A摩爾數－離開微元體積組分A摩爾數＝微元體積內反應掉組分A摩爾數

積分得

在定常態(tài)操作，FA0為常數，上式成為

制藥工程與設備專家講座第25頁若進料得體積流量為v0，進料濃度為CA0，則上式化為

上式即為平推流反應器基礎設計式。上式中τ稱為時間空時，只有在等容過程中，它才等于平均停留時間。（為何？）在等容過程中有

上式也可寫成：

制藥工程與設備專家講座第26頁2.反應器容積

討論：等容過程，間歇釜式反應器和連續(xù)管式反應器動力學區(qū)分？為何有相同基礎設計式？間歇釜式反應器基礎設計式

連續(xù)管式反應器基礎設計式

在等容過程中，對在相同反應條件下（即k相同）同一反應，到達相同轉化率，理想連續(xù)管式反應器中需要停留時間與間歇釜中需要反應時間是相同，所以，能夠用間歇反應器中試驗數據進行管式反應器設計與放大。

制藥工程與設備專家講座第27頁對于連續(xù)管式反應器基礎設計式或我們可用圖形表示以下制藥工程與設備專家講座第28頁四、連續(xù)釜式反應器（CSTR）

又稱全混釜，其特點是物料一進入反應器，就馬上與釜內物料均勻混合，而且反應器內溫度、濃度等參數與出口物料參數相同，故反應器內各點速度相同，且等于出口轉化率時反應速度。

反應器示意圖以下：

制藥工程與設備專家講座第29頁進入反應器組分A摩爾數－離開反應器組分A摩爾數＝反應器內反應掉組分A摩爾數

對定容過程有：

代入物料衡算式制藥工程與設備專家講座第30頁討論：連續(xù)釜式反應器與間歇反應釜或連續(xù)管式反應器反應容積比較。物料在反應器內平均停留時間(定容過程)，以下列圖所表示，圖中斜線部分面積為間歇反應釜或平推流反應器平均停留時間，全部陰影部分面積表示是全混流反應器平均停留時間。

制藥工程與設備專家講座第31頁很顯然，用點表示面積為增加平均停留時間。對同一反應，在相同條件下，到達相同轉化率，全混流反應器所需要容積要大得多，所增加數值與增加面積成正比。為了克服這個缺點，能夠用多釜串連方法。

五、多釜串連反應器

制藥工程與設備專家講座第32頁單位時間內進入i釜摩爾數－單位時間內離開i釜摩爾數＝單位時間內在i釜中反應掉摩爾數

對于液相反應，體積流量為常數，則有：

所以能夠利用上式結合反應速度方程式進行逐釜進行計算，直到抵達要求轉化率為止。

對于一級反應，且各容積相等釜有

制藥工程與設備專家講座第33頁第三節(jié)反應器型式及操作方式選擇選取反應器型式及操作方式依據是：用一樣數量原料能生產出最多產品，而且反應器容積要小。一、簡單反應1.間歇反應器與平推流反應器若為等容過程，則基礎設計式相同間歇反應器與平推流反應器所需容積相同，但因為間歇反應器中存在輔助時間與裝料系數，所以它需要總容積較平推流反應器為大。所以對于反應時間很短，輔助時間相對較長反應來說，選取管式反應器較為適合。制藥工程與設備專家講座第34頁2.間歇反應器與全混流反應器對于一級反應有：間歇反應器：全混流反應器：

如要使全混流反應器需要容積小于間歇式反應器，即滿足以下條件：所以制藥工程與設備專家講座第35頁由上式能夠看出：當輔助時間長短超出某一值后，間歇反應釜需要容積將大于連續(xù)反應釜；對于速度很快反應，輔助時間即使很短，間歇反應釜需要容積也會大于連續(xù)反應釜，所以對于反應速度較快，輔助時間相對較長反應，不宜采取間歇操作。3.全混流反應器與平推流反應器引入容積效率＝平推流反應器所需容積/全混流反應器所需容積即制藥工程與設備專家講座第36頁零級反應：一級反應：二級反應：用圖形表示以下制藥工程與設備專家講座第37頁4.多釜串連反應器與平推流反應器對于一級反應，N個等容積串聯(lián)釜，可由多釜串聯(lián)設計式求得在每一釜中停留時間為：若令平推流反應器需要容積與多釜串聯(lián)反應器需要容積之比稱為多釜串連反應器容器效率，則多釜串聯(lián)反應器容積效率為：制藥工程與設備專家講座第38頁將上式繪圖以下由圖可見，N=1，即單個連續(xù)釜η最小；N=∞,即當釜數為無限多時，η＝1，多釜串聯(lián)總容積就等于理想管式反應器容積。當釜數少時，增加釜數，η增加較大，當釜數較多時，再增加釜數，效果越來越小。在生產中，釜數普通不超出4個。制藥工程與設備專家講座第39頁總而言之，對簡單反應，選擇反應器型式標準：1.對零級反應，選取單個連續(xù)釜和管式反應器需要容積相同，而間歇釜因有輔助時間和裝料系數，需要容積較大。2.反應級數越高，轉化率越高，單個連續(xù)釜需要容積越大，可采取管式反應器。如反應熱效應很大，為了控制溫度方便，可采取間歇釜或多釜串連反應器。3.液相反應，反應慢，要求轉化率高時，采取間歇反應釜。4.氣相或液相反應，反應快，采取管式反應器。5.液相反應，反應級數低，要求轉化率不高，或自催化反應，可采取單個連續(xù)操作攪拌釜。制藥工程與設備專家講座第40頁二、復雜反應1.平行反應設A分解反應為一平行反應：反應速度方程式為：則選擇率在一定反應溫度下，k1、k2都是常數，即大，就要使大，當（即主反應級數較高）時，則CA大，R收率高，反之，時，則CA小，R收率高。制藥工程與設備專家講座第41頁要使CA保持較高，可采取以下方法：①采取間歇釜或管式反應器；②采取較低單程轉化率；③用濃度較高原料。要使CA保持較低，可采取以下方法：①采取全混釜，并使轉化率高些；②用部分反應后物料循環(huán)，以降低進料中反應物濃度；③加入惰性稀釋劑。當時，＝常數，與濃度無關，所以反應器型式不影響R收率，此時，只能靠改變反應溫度或催化劑來提升R收率。制藥工程與設備專家講座第42頁2.連串反應比如：若反應速度為則選擇性當R是目標產物時，要使R收率高，即大，就要設法使CA大，CR小，可采取間歇釜，管式反應器或多釜串聯(lián)反應器。當S是目標產物時，要使S收率高，即小，就要設法使CA小，CR大，可采取單個連續(xù)釜。

制藥工程與設備專家講座第43頁3.連串—平行反應對A來說是串聯(lián)反應：對B來說是平行反應：若R為目標產物，則應控制B加入速度，掌握好反應時間，使R收率最高。制藥工程與設備專家講座第44頁三、全混釜與管式反應器配合使用

當反應速度隨反應物濃度改變出現最大值時，最好采取全混釜使反應在反應速度最大濃度下進行，然后再用管式反應器使反應到達最終轉化率，這么可使反應器需要容積最小。如自催化反應：產物R起著催化作用，所以反應速度開始伴隨反應物濃度A下降而增大，到達最大值后，隨A濃度下降而減小，這么，就能夠先用一個全混釜使反應在最適宜CA下進行，再串聯(lián)一個管式反應器，將CA降低到最終轉化率要求。制藥工程與設備專家講座第45頁第四節(jié)停留時間分布及其測定

一、停留時間分布數學描述

1.分布密度函數與分布函數

假如在某瞬間（τ=0）同時進入反應器N份物料，經過時間τ后，在設備出口處開始測定，測定時間段，總共測定出物料有ΔN份，則停留時間為物料占進料分率為：

制藥工程與設備專家講座第46頁上式為離散型停留時間分布，假如將觀察時間間隔縮短到非常小，得到將是一條連續(xù)停留時間分布曲線，以下列圖所表示。

圖中曲線下微小面積表示停留時間在τ和τ＋dτ之間物料占τ＝0時進料分率，其中E（τ）稱為停留時間分布密度函數，

制藥工程與設備專家講座第47頁顯然有：

若停留時間從范圍內物料占進料中分率為F（τ）表示，則F（τ）稱為停留時間分布函數。它定義是針對出口物料中，已在反應器內停留時間小于τ物料在進料中所占分率。

制藥工程與設備專家講座第48頁用圖形表示以下制藥工程與設備專家講座第49頁2.停留時間分布函數特征值

1.平均停留時間

概率中數學期望代表平均值，所以平均停留時間可用下式表示：

或平均停留時＝V有效容積/反應器體積流量

用數學期望求得平均停留時間與用VR/v求得比較，更能代表實際情況。

制藥工程與設備專家講座第50頁2.方差

概率分布中，離差平方平均值稱為方差，它表示隨機變量取值分散程度，所以停留時間分布函數方差為：方差表示停留時間分布曲線離散程度，越大，停留時間分布越分散，返混程度越大。制藥工程與設備專家講座第51頁3.以無因次時間表示停留時間分布

為了方便起見，常采取用θ表示停留時間分布。，稱為無因次停留時間。此時有以下三種關系。①平均停留時間制藥工程與設備專家講座第52頁②分布密度函數E（θ）與分布函數F（θ）

因為停留時間在區(qū)間內粒子，其無因次停留時間必在區(qū)間內，所以有：于是可得：制藥工程與設備專家講座第53頁③方差

制藥工程與設備專家講座第54頁以后將會證實，平推流（沒有返混），全混流（返混最大），中間流（返混介于兩種理想流型之間）。所以，用評價停留時間分布離散程度要比明確，它能夠定量地描述流動情況偏離理想流動程度。制藥工程與設備專家講座第55頁二、停留時間分布測定

1．脈沖法測定

當設備內物料流動到達定常態(tài)后，在某瞬間將示蹤劑一次注入進料中，同時開始分析出口物料中示蹤劑濃度改變。因為瞬間注入示蹤劑量極少，其加入不會影響原來流況，所以示蹤劑停留時間分布就是物料停留時間分布。即，所以制藥工程與設備專家講座第56頁2.階躍法測定

使物料（不含示蹤劑，稱為流體1）以定常流量流過反應器，自某瞬間（τ＝0）起，突然將其切換為含示蹤劑濃度為C0物料（稱為流體2），并保持流量不變，同時開始測定出口處示蹤劑濃度隨時間改變。作業(yè)：P45/15，17，19

制藥工程與設備專家講座第57頁第五節(jié)流動模型與停留時間分布一、理想流動模型停留時間分布1.平推流模型有或

,

制藥工程與設備專家講座第58頁2.全混流模型設反應器容積為物料體積流量為到達定常流動后，從某瞬間開始，將進料切換為含有示蹤劑（濃度為C0）物料，在切換時間內，對全釜作物料衡算。進入示蹤劑量－離開示蹤劑量＝積累示蹤劑量分離變量積分得：

制藥工程與設備專家講座第59頁二、描述非理想流動得模型多釜串聯(lián)模型用幾個等容積全混釜得串聯(lián)來模擬實際反應器中流動情況，即假設實際反應器中得返混程度與N個等容積全混釜串聯(lián)時得返混程度相同，N是虛擬釜數，不一定是整數，它就是多釜串聯(lián)模型模型參數。另外，多釜串聯(lián)模型還假設N個虛擬釜總容積等于實際反應器容積，所以每個虛擬釜中停留時間為實際反應器中停留時間1/N。制藥工程與設備專家講座第60頁對系統(tǒng)加入脈沖示蹤劑A后，對每個釜作示蹤劑物料衡算。最終可得出：其方差為：可見，當N＝1時，即為全混流模型。時，即為平推流模型

當制藥工程與設備專家講座第61頁多釜串聯(lián)模型E（θ）曲線多釜串聯(lián)模型F（θ）曲線當實際反應器中流動情況偏離平推流或全混流模型不大時，可試驗測出其停留時間分布，求出方差，取其倒數即為虛擬釜數，于是即可按多釜串聯(lián)反應器公式計算轉化率。制藥工程與設備專家講座第62頁例：制藥工程與設備專家講座第63頁制藥工程與設備專家講座第64頁第二章攪拌釜式反應器

制藥工程與設備專家講座第65頁第一節(jié)攪拌釜中流動與混合一、混合效果度量1.均勻度若將A、B兩種液體，各取體積VA、VB置于一容器中，則容器內A、B平均濃度（體積％）分別為，；，。經過一定時間攪拌后，在容器中各處取樣分析，若混合均勻，則混合液中各處A、B濃度均分別為CA0、CB0；若混合還未均勻，則各處濃度CA或大于CA0，或小于CA0；CB亦然。CA（或CB）與CA0（或CB0）相差越大，表示混合越不均勻。

制藥工程與設備專家講座第66頁令：當（CA<CA0時）（當CA>CA0時）

或稱為均勻度。顯然，當混合均勻時I＝1；不均勻時，I<1。I偏離1越遠，反應了混合越不均勻。所以，均勻度能夠表示混合狀態(tài)偏離均勻狀態(tài)程度。若同時在混合液中各處取m個樣品，分別測出CA值，求得I值，則混合液平均均勻度應為，可用來度量全部液體混合效果。制藥工程與設備專家講座第67頁2.宏觀均勻與微觀均勻ab同一個混合狀態(tài)，其均勻度是隨取樣尺寸而變得。就上述兩種狀態(tài)，就設備尺寸來說，二者都是均勻，稱為宏觀均勻；從微團尺度上來說，二者含有不一樣均勻度；從分子尺度上來說，二者都是不均勻。只有當微團消失，才能到達分子尺度上均勻，即微觀均勻。制藥工程與設備專家講座第68頁二、混合機理1.總體流動——宏觀均勻

2.湍動程度——微觀均勻三、提升混合效果辦法1.消除打旋現象（1）加設擋板全擋板條件（即使再增加附件，攪拌器功率也不會增大）即：制藥工程與設備專家講座第69頁（2）偏心安裝2.加設導流筒釜中設置導流筒，能夠嚴格地控制流動方向，使釜內全部物料均經過導流筒內強烈混和區(qū)，既提升了混和效果，又有利于消除短路和死區(qū)。四、攪拌功率與混和效果為了到達宏觀上均勻，必須有足夠強大總體流動，即流量要足夠大；為了到達小尺度上均勻，必須提升總流湍動程度，即壓頭要足夠大?？梢?，為了到達一定混和效果，攪拌器必須提供足夠大流量V和壓頭H，即必須向攪拌器提供足夠功率P（P=ρgVH）。制藥工程與設備專家講座第70頁影響攪拌功率幾何原因有：攪拌器直徑d攪拌器葉片數、形狀以及葉片長度l和寬度B容器直徑D；容器中所裝液體高度h；攪拌器距離容器底部距離h1；擋板數目及寬度b；對于特定攪拌器，通常以攪拌器直徑d為特征尺寸，而把其它幾何尺寸以無因次對比變量來表示。，

······影響攪拌功率物理原因有：液體密度ρ、粘度μ、攪拌器轉速n等。制藥工程與設備專家講座第71頁由上述可知，對安裝擋板攪拌裝置，攪拌功率P應是ρ、μ、n、d以及······等函數，即

式中共含5個有因次物理量，依據定理（該過程無因次準數數目I等于變量數與基本因次數之差。此題為5－3＝2），若選定因次獨立三個物理量ρ、n、d作為初始變量，利用因次分析法可將上式化為無因次形式。式中稱為功率準數K；

稱為攪拌雷諾數ReM。制藥工程與設備專家講座第72頁對于一系列幾何相同攪拌裝置，對比····變量都為一常數。上式可化間為或

其中

這么，在特定攪拌裝置上，由上式安排試驗不難測得準數K與攪拌雷諾數關系。當流動進入充分湍流區(qū)時，即ReM>104，K為與Re無關常數。此時攪拌功率制藥工程與設備專家講座第73頁攪拌器流量取決于面積速度乘積，即

而攪拌器在湍流區(qū)功率為

再由

可知

所以

在攪拌功率一定情況下，為一定值，則

將上述關系分別代入（1）中，得

制藥工程與設備專家講座第74頁上式表明，在等功率條件下，采取大直徑、低轉速得攪拌器，更多功率消耗于總體流動，有利于宏觀混和；采取小直徑、高轉速攪拌器，則更多功率消耗于湍動，有利于小尺度上混和五、混和時間依據研究，混和時間大致等于釜內物料循環(huán)時間4倍，即式中：混和時間

秒或小時；VR裝料容積

m3；V攪拌器流量（泵送能力）m3/h或m3/s；攪拌器流量與其直徑3次方和轉速1次方成正比，即在湍流區(qū)，對一定幾何形狀槳葉，其KV值為一常數

制藥工程與設備專家講座第75頁第二節(jié)攪拌器選型與放大了解相關工藝過程對于攪拌器液體流型、循環(huán)量及壓頭大小等方面要求，從而定出葉輪尺寸和轉速大小合理配合。一、攪拌器型式a.螺旋槳式攪拌器特點：高轉速，葉端圓周速度普通為5～15m/s。適合用于粘度小于2Pa?s液體攪拌。液體作軸向和切向運動，需安裝擋板抑制切向圓周運動。這種流動總體流動湍動程度不高，但循環(huán)量大，所以適合用于以宏觀混和為目標攪拌過程，尤其適合用于要求容器上下均勻場所。1.高轉速攪拌器制藥工程與設備專家講座第76頁b.渦輪式攪拌器特點：轉速較高，葉端圓周速度普通為3～8m/s，適合用于粘度小于50Pa?s液體攪拌，液體作徑向和切向運動，并以很高速度由出口沖出，流向壁面，分成上下兩路回流入攪拌器，形成循環(huán)總體流動。必須安裝擋板抑制切向圓周運動。與推進式攪拌器相比，它所造成總體流動回路較為波折，出口絕對速度大，槳葉邊緣附近湍動程度大。更適應于要求小尺度均勻攪拌。制藥工程與設備專家講座第77頁特點：垂直安裝槳葉（平槳）可使液體沿徑向和切向運動，可用于簡單液體混合、固體懸浮和溶解以及氣體分散。但軸向流動范圍小，故當釜內液位較高時，應在同一根軸上安裝幾個槳葉攪拌器或于螺旋攪拌器配合使用。因徑向范圍大，適合用于高粘度液體攪拌。a.槳式攪拌器2.大葉片低轉速攪拌器制藥工程與設備專家講座第78頁b.框式和錨式攪拌器特點：其產生剪切作用很小，但攪動范圍很大，不會產生死區(qū)，適合用于高粘度液體攪拌。c.螺帶式攪拌器特點：因在攪拌時會產生液體軸向流動，所以混合效果較框式和錨式為好。制藥工程與設備專家講座第79頁二、攪拌器選型低粘度均相液體混合普通攪拌器均可，推進式循環(huán)速率大且消耗動力少，最適用；槳式轉速低，消耗功率小，但混合效果不佳；渦輪式剪切作用強，但功率消耗大。2.分散（非均相液體混合）渦輪式攪拌器剪切作用和循環(huán)速率大，用于這類操作效果最好。尤其是平直比折葉和彎葉更適當。而彎葉渦輪能夠節(jié)約動力。制藥工程與設備專家講座第80頁3.固體懸浮4.固體溶解低粘度液體、輕易沉降——渦輪式攪拌器（開啟）固液比重差小，不易沉降——推進式固液比大或不易沉降——槳式或錨式攪拌器大量溶解——渦輪式攪拌器小量溶解——推進式制藥工程與設備專家講座第81頁5.氣體吸收6.傳熱7.高粘度操作8.結晶圓盤渦輪攪拌器小熱量——夾套＋槳式攪拌器中等熱量——夾套＋槳式攪拌器＋擋板大熱量——蛇管＋渦輪（推進式）攪拌器＋擋板錨式或框式或螺帶式小直徑、高轉速——小晶粒；大直徑、低轉速——大晶粒；制藥工程與設備專家講座第82頁三、攪拌器放大保持攪拌雷諾數不變不變，即2.保持葉端圓周速度nπd不變3.保持單位體積所消耗攪拌功率P/V不變在湍流區(qū)域，，則制藥工程與設備專家講座第83頁4.保持傳熱膜系數不變通用傳熱膜系數關聯(lián)式為：對于采取相同流體和溫度幾何相同系統(tǒng)可得：注意：在保持傳熱膜系數不變情況下放大，葉端圓周速度和P/V等主要變量改變都不大，而這三者對于間歇反應器是尤為主要。制藥工程與設備專家講座第84頁結論：至于詳細攪拌過程終究采取哪個放大準則比較適當，需經過逐層放大試驗來確定。在幾個（普通為3個）幾何相同大小不一樣試驗裝置中，改變攪拌器轉速進行試驗，以取得一樣滿意生產效果，然后按上述標準判定哪個較為適用，并據此放大準則外推求出大型攪拌裝置尺寸和轉速等。例見書。制藥工程與設備專家講座第85頁第三節(jié)攪拌功率一、均相液體攪拌功率設有一片槳葉經過液體作運動，液體與槳葉相對速度以平均速度表示，則作用于槳葉力為：

（《化工原理》，）因為故有克服此力所需功率等于力乘以平均速度：即制藥工程與設備專家講座第86頁將攪拌功率除以稱為功率準數，以NP表示（有時也用K表示）因為則有與流體在管道中流動類似，應與攪拌器型式和流體流動相關，所以有：制藥工程與設備專家講座第87頁其中

對于一定型式攪拌器，則有此時如前節(jié)所述。依據Re大小，攪拌釜內流動情況分為層流、過渡流和湍流，假如用函數來表示，就可對每一個指定型式攪拌器功率曲線分段求出攪拌功率關聯(lián)式。制藥工程與設備專家講座第88頁層流區(qū)（Re<10）不一樣型式攪拌器功率曲線都成直線，且斜率相同，m=-1；同一型式幾何相同攪拌器，不論有沒有擋板，其NP～Re在同一直線上，即擋板對攪拌功率無影響。

將與結合，有2.完全湍流區(qū)（Re>104）無擋板時，因自由表面下降成漏斗狀，空氣被吸入液體中，使液體密度減小，所以攪拌功率消耗降低，NP隨Re增大而減小，其功率消耗可由功率曲線求得。制藥工程與設備專家講座第89頁有擋板時，NP與Re無關，即NP＝K有

此時K值是在情況下測得，如實際設備中則應校正：其中

普通情況下，不論是否有擋板，層流、過渡流、湍流，攪拌功率都可有功率曲線求得。制藥工程與設備專家講座第90頁二、非均相液體攪拌功率對于非均相液體，先算出平均密度和平均粘度，再按均相液體方法來計算攪拌功率。液液相攪拌a.平均密度其中代表體積分率，下標代表不一樣液體。b.平均粘度當兩項液體粘度均較小時：制藥工程與設備專家講座第91頁2.氣液相攪拌攪拌釜中通入空氣，因為攪拌器周圍液體密度減小，攪拌需要功率顯著下降，其降低程度與通氣量Q（m3/min）及循環(huán)量V（m3/min）相關。因為所以慣用通氣準數來關聯(lián)通氣對攪拌功率影響。有下面3種方法：關聯(lián)式：Na<0.035Na>0.035其中，分別代表通氣與不通氣時攪拌功率。

制藥工程與設備專家講座第92頁b.關聯(lián)圖將Na準數與/標繪，可由Na查出/然后求出Pg。c.計算式：對于密度800～1650kg/m3、粘度9*10－4～0.1Pa·S，表面張力7.35～729N/m液體，有以下就算公式：，n：轉速，rpm；d：攪拌器直徑，m；Q：通氣量，m3/min；Kg：常數，當D/d=3時，Kg＝0.157；當D/d=2.5時，Kg＝0.113；當D/d=2時，Kg＝0.101；此式適合用于渦輪攪拌器、多層攪拌器及非牛頓液體攪拌場所。制藥工程與設備專家講座第93頁d.準數方程式：此式適合用于各種情況。3.固液相攪拌當固體顆粒量不大時，可近似地看作是一均一懸浮狀態(tài)。取平均密度和粘度來代替原有液相密度和粘度，按均相液體攪拌進行計算。制藥工程與設備專家講座第94頁平均密度：其中代表體積分率，下標代表液體和固體

平均粘度：當當液相粘度；固體顆粒于液體體積比。制藥工程與設備專家講座第95頁三、非牛頓液體攪拌功率因牛頓液體服從牛頓粘性定律，即：

非流頓型液體，普通遵照Ostwald冪指數規(guī)律，即當m=1，K＝當m<1，稱為假塑性液體；大多數高聚物溶液等。當m>1，稱為脹塑性液體；固體含量高懸浮液等為牛頓型液體制藥工程與設備專家講座第96頁按照粘度定義，對非牛頓液體仍可定義剪切應力與剪切率比值，稱為表觀粘度，以表示：假塑性液體，表觀粘度隨剪切率增大而減??；脹塑性液體，表觀粘度隨剪切率增大而增大。而攪拌器內平均剪切率與攪拌器轉速成正比：帶入上式有：用計算得到平均表觀粘度帶入Re中，即于是就能夠利用計算牛頓液體攪拌功率關聯(lián)式來求出實際介質中攪拌功率。制藥工程與設備專家講座第97頁第四節(jié)攪拌釜傳熱一、溫度對化學反應影響溫度對反應速率影響由阿累尼烏斯經驗式：式中活化能E不但是反應難易程度衡量，也是反應速度對溫度敏感性標志。上式取對數：如將lnk對1/T作圖則為一直線。制藥工程與設備專家講座第98頁有以下結論：a.活化能大反應，反應速率對溫度較敏感，活化能小反應，不太敏感；b.對一定反應（E值一定），低溫時反應速度對溫度敏感，高溫時不太敏感。制藥工程與設備專家講座第99頁對于簡單反應，反應速度是溫度、濃度函數。比如，對于簡單可逆放熱反應，在濃度不變情況下，伴隨溫度增大，反應速率增大，而當溫度增大到一定程度，此時逆反應占優(yōu)，總反應速率反而下降，故在濃度不變情況下，反應速率對反應溫度存在一最大值，亦即存在最正確反應溫度。以下列圖其中任一一條曲線。假如對于濃度改變非穩(wěn)態(tài)操作，假如使?jié)舛雀淖儯狗磻獪囟劝殡S對應濃度最正確反應溫度改變，則反應速率一直處于最大狀態(tài)，則反應容積最小。制藥工程與設備專家講座第100頁對于不可逆反應和可逆吸熱反應，反應速度總是伴隨溫度升高而加緊，他們最正確溫度也是工藝上所允許最高溫度。制藥工程與設備專家講座第101頁2.溫度對選擇性影響對平行反應：若反應速度為則選擇率：可見，當E1>E2時，溫度升高，選擇性增大；當E1<E2時，溫度升高，選擇性減小。所以，提升溫度有利于活化能大反應；降低溫度，有利于活化能小反應。制藥工程與設備專家講座第102頁二、攪拌釜傳熱裝置夾套假如是加熱介質是水蒸氣，進口管應靠近夾套上端，冷凝液從底部排除；假如傳熱介質是液體，則進口管安排在底部。夾套高度普通應比釜內液面高出50～100mm，以確保充分傳熱。夾套上端開有不凝氣排出口。2.蛇管當需要傳熱量大時，或釜體內襯有橡膠、瓷磚等隔熱材料而不能采取夾套傳熱時，可采取蛇管傳熱。蛇管浸在物料中，熱損失小，傳熱效果好。排列密集蛇管能起到導流筒和擋板作用，強化攪拌，提升傳熱效果。但蛇管檢修麻煩，對含有固體顆粒物料和粘稠物料輕易堆積和掛料，以至于影響傳熱效果。制藥工程與設備專家講座第103頁三、攪拌釜傳熱計算釜內物料與夾套（蛇管）內物料之間傳熱系數可由下式計算：釜側傳熱膜系數普通是將包含釜側傳熱膜系數努賽爾準數Nu與雷諾準數Re及普朗特準數Pr關聯(lián)成以下函數式：制藥工程與設備專家講座第104頁關聯(lián)式中為校正項。分別為流體在釜內總體溫度下與壁面溫度下粘度。L為特征長度

2.夾套側傳熱膜系數當夾套內通蒸汽時，蒸汽冷凝膜系數可取7500W/(m2·K)當夾套內通冷卻水時，其傳熱膜系數可用下式計算：Re<3600Re>3600制藥工程與設備專家講座第105頁3.蛇管側傳熱膜系數流體在彎管內流動，因為離心力作用，擾動加速，使傳熱膜系數較直管內增大?？捎孟率接嬎悖篸——蛇管管子內徑De——蛇管圈直徑流體在直管內傳熱膜系數流體在蛇管內傳熱膜系數

當Re>10000、<0.002Pa·S時

其定性溫度為進出口溫度算術平均值。制藥工程與設備專家講座第106頁當粘度較大，且Re>10000、Pr=0.5~100時

當管內走冷卻介質，可取管內走加熱介質，可取四.非牛頓液體傳熱膜系數攪拌介質為非牛頓液體時，計算傳熱膜系數關鍵在于確定被攪拌液體平均表觀粘度?？捎捎嬎惚碛^粘度。然后按計算牛頓液體相關公式進行計算。制藥工程與設備專家講座第107頁第五節(jié)間歇反應釜工藝計算一、反應釜物料衡算收率＝選擇性×轉化率制藥工程與設備專家講座第108頁二、反應釜容積與個數確實定給定VT，求n天天需要操作批數為：而天天每個反應釜可操作批數為：所以，生產過程中需用反應釜個數為：通常由上式計算nP不為整數，須圓整成整數，這么反應釜生產能力較設計要求提升了，其提升程度稱為生產能力后備系數，以表示，即，后備系數通常在1.1～1.15為適當。制藥工程與設備專家講座第109頁2.給定n，求VT如先確定反應釜個數，則由下式：取1.1～1.15。三、反應釜直徑與高度確實定普通攪拌反應釜高度與直徑之比H/D＝1.2左右。釜蓋與釜底采取橢圓形封頭。封頭容積，不包含直邊高度容積在內。則有：制藥工程與設備專家講座第110頁四、設備之間平衡通常要求不一樣批號物料不相混，這么就應使各道工序天天操作批數相同，即為一常數。制藥工程與設備專家講座第111頁第六節(jié)連續(xù)反應釜熱穩(wěn)定性一、全混釜熱量平衡在連續(xù)操作反應釜內，溫度均一且不隨時間改變，所以，能夠對整個反應釜作單位時間內熱量衡算。即：反應放熱速率曲線為了簡單起見，下面討論一級不可逆反應放熱速率曲線。由全混釜物料衡算式：和速率方程：

代入上式有制藥工程與設備專家講座第112頁

代入Qr有2.除熱速率曲線所以，除熱速率與反應溫度成直線關系，隨參數值不一樣，直線有不一樣斜率和截距。而放熱曲線為S形曲線，二者交點橫坐標為穩(wěn)態(tài)操作溫度。伴隨參數不一樣，反應器可有多個穩(wěn)態(tài)操作點。以下列圖所表示。制藥工程與設備專家講座第113頁制藥工程與設備專家講座第114頁制藥工程與設備專家講座第115頁第三章其它型式反應器第一節(jié)管式反應器一、管式反應器特點、型式和應用特點：普通用于連續(xù)操作，結構簡單，加工方便，單位容積生產能力高，傳熱面積大，耐高壓，易于控制管理。應用范圍：普通應用于均相反應——氣相和液相。型式：1.水平或垂直管式反應器2.盤管式反應器3.U型管式反應器制藥工程與設備專家講座第116頁二、變溫等容過程管式反應器計算1.等溫等容過程管式反應器計算制藥工程與設備專家講座第117頁等溫等容過程反應器設計，需要聯(lián)解動力學方程式和物料衡算式，而非等溫反應，因為動力學方程式中反應速率伴隨溫度改變而改變，反應器內溫度改變、與外界熱量交換，需經過熱量衡算才能確定。所以設計非等溫過程反應器，需聯(lián)解動力學方程、物料衡算式和熱量衡算式。

制藥工程與設備專家講座第118頁2.變溫等容過程管式反應器計算對微元體積dV建立熱量衡算，可得：制藥工程與設備專家講座第119頁反應物經過微元體積后熱量改變?yōu)椋簩⑸鲜龈魇酱霟崃亢馑闶接校褐扑幑こ膛c設備專家講座第120頁此即平推流管式反應器熱量衡算普通式。對于等溫過程dT=0，有對于絕熱過程現討論絕熱過程管式反應器容積計算方法。假設在反應器中，過程轉化率從改變到，對應于物料溫度從假如忽略反應過程中物料摩爾數改變，則上式積分右邊有：

改變到T，制藥工程與設備專家講座第121頁令則有稱為絕熱溫升系數，其物理意義是當物料總進料摩爾流量為1時，反應物A全部轉化后使物料溫度升高度數。制藥工程與設備專家講座第122頁假如知道關系，結合動力學方程和物料衡算式，便可求出到達一定轉化率所需管式反應器容積。三、等溫變容過程管式反應器計算對于變容過程，普通總壓改變不大，故能夠視為定壓過程①膨脹因子對于反應：（均為氣相）當τ＝0時nA0nB000當τ＝τ時nAnBnRnS故τ＝0時反應前物系總摩爾數為制藥工程與設備專家講座第123頁而τ＝τ時反應前物系總摩爾數為若令則則稱為膨脹因子，其物理意義是當改變1mol組分A時，引發(fā)物系摩爾總數增加或降低值。制藥工程與設備專家講座第124頁②等