藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化

年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿第一節(jié)藥品代謝轉(zhuǎn)化類型和酶系一、藥品體內(nèi)過程藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程動態(tài)改變，稱為藥品體內(nèi)過程。藥品在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥品轉(zhuǎn)運（trans-portationofdrug）藥品代謝改變過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）藥品代謝和排泄合稱為消除（elimination）藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第1頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿藥品在體內(nèi)過程藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第2頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿二、藥品代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥品代謝轉(zhuǎn)化概念藥品代謝轉(zhuǎn)化又名藥品生物轉(zhuǎn)化，它系指體內(nèi)正常不應(yīng)有外來有機化合物包含藥品和毒物在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化。多數(shù)藥品經(jīng)轉(zhuǎn)化成為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄物質(zhì)。藥品轉(zhuǎn)化屬于非營養(yǎng)物質(zhì)代謝范圍。藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第3頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿2、藥品代謝轉(zhuǎn)化部位藥品代謝轉(zhuǎn)化主要是在肝進(jìn)行3、藥品代謝酶催化藥品在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化酶系稱為藥品代謝酶4、藥品代謝研究方法臨床觀察、動物整體試驗、離體試驗等藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第4頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿三、藥品代謝轉(zhuǎn)化類型和酶系類型：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c一些極性更強物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第5頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿（一）氧化反應(yīng)1、微粒體氧化酶系：1）、加單氧酶系催化反應(yīng)：NADPH+H+供電子，CytP450遞電子，O2

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O作用物加單氧酶系藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第6頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿2）、加單氧酶系意義：※參加藥品和毒物轉(zhuǎn)化。增加水溶性有利排泄。活性降低或增加※參加體內(nèi)許多代謝過程?！訂窝趺赶嫡T導(dǎo)：苯巴比妥安眠藥誘導(dǎo)，耐藥性；口服避孕藥同時服用利福平，利福平是細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑，避孕藥轉(zhuǎn)化和排出增加，藥效降低。

藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第7頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿苯胺苯胲對氨基苯酚

羥化分子重排苯胺加氧生成毒性更強苯胲，后者可深入經(jīng)分子重排而生成對氨基苯酚。

藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第8頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第9頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿2、線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）：黃素蛋白，催化胺類氧化脫氨基反應(yīng)。腸道腐敗作用產(chǎn)生胺類主要由腸壁細(xì)胞和肝細(xì)胞線粒體單胺氧化酶系代謝。RCH2NH2+O2+H2O單胺氧化酶

RCHO+NH3+H2O2藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第10頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿3、胞液中脫氫酶系醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)NAD+為輔酶，醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH),醇脫氫醛類醛脫氫羧酸類

ADHALDH藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第11頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→結(jié)合甘氨酸形成馬尿酸→隨尿排出。

醇脫氫酶醛脫氫酶藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第12頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿酒精氧化

ADH：乙醇乙醛乙酸

微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsonalethanoloxidizingsystem,MEOS）：乙醇-P450加單氧酶，需NADPH，乙醇連續(xù)攝入誘導(dǎo)增加50%-100%。乙醇乙醛（不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第13頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿大量飲酒會損傷肝臟：

吸收乙醇90％－98％在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負(fù)擔(dān)。長久飲酒，乙醇誘導(dǎo)MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH耗竭，肝損傷。藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第14頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿（二）還原反應(yīng)

位置：肝細(xì)胞微粒體酶類：硝基還原酶、偶氮還原酶還原產(chǎn)物：硝基化合物和偶氮化合物

胺類

藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第15頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿硝基苯亞硝基苯羥氨基苯苯胺

+NADPH

-H2O+2H-2H+2H-H2O（苯胲）藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第16頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第17頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿（三）水解反應(yīng)位置：肝細(xì)胞微粒體及胞液酶類：酯酶、酰胺酶反應(yīng)結(jié)果：脂類、酰胺類及糖苷類化合物

水解反應(yīng)水解產(chǎn)物（生物活性喪失或減弱）

結(jié)合反應(yīng)結(jié)合產(chǎn)物→排出體外藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第18頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿水解酯酶+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第19頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿（四）第二相反應(yīng)—

結(jié)合反應(yīng)

藥品、毒物或激素（含羥基、羧基、氨基等功效基團(tuán)）肝細(xì)胞結(jié)合某種物質(zhì)

結(jié)合物（功效基團(tuán)遮蓋，增強其極性，生物學(xué)活性喪失，溶解度增強）藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第20頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿結(jié)合物質(zhì)催化酶

供體葡萄糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDPGA

硫酸硫酸轉(zhuǎn)移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽甘氨酸?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸乙?；阴＾D(zhuǎn)移酶乙酰輔酶A

甲基轉(zhuǎn)甲基酶SAM

甲硫氨酸等藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第21頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等化合物形成葡糖醛酸結(jié)合物。

藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第22頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿尿苷二磷酸葡萄糖醛酸藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第23頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿2、硫酸結(jié)合反應(yīng)：醇、酚或芳胺類物質(zhì)+PAPS硫酸轉(zhuǎn)移酶+PAP3'-磷酸腺苷-5'磷酸硫酸雌酮雌酮硫酸酯藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第24頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿3、乙?；Y(jié)合反應(yīng)：胞液乙酰轉(zhuǎn)移酶，例、芳胺化合物如磺胺類藥品+CH3CO~SCoA+HS-CoA

乙酰轉(zhuǎn)移酶對氨基苯磺酰胺對乙酰氨基苯磺酰胺藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第25頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿4、甲基結(jié)合：胞液及微粒體，各種轉(zhuǎn)甲基酶。比如尼克酰胺甲基化：大量服用尼克酰胺時，因為消耗甲基，引發(fā)膽堿和卵磷脂合成障礙，而成為致脂肪肝原因。

-CONH2尼克酰胺-CONH2+CH3N-甲基尼克酰胺甲基轉(zhuǎn)移酶S-腺苷蛋氨酸S-腺苷同型半胱氨酸藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第26頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿5、谷胱甘肽結(jié)合：鹵代化合物和環(huán)氧化合物+GSH

胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶含GSH結(jié)合產(chǎn)物

6、甘氨酸結(jié)合：含羧基外來化合物+甘氨酸線粒體?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸結(jié)合物

藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第27頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第28頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第29頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿課堂練習(xí)題1、關(guān)于生物轉(zhuǎn)化敘述正確是：

A．使毒性物質(zhì)毒性降低

B.使生物活性物質(zhì)滅活

C.使藥品失效

D．使藥品脂溶性增強

E．使非營養(yǎng)性物質(zhì)極性增強藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第30頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿2、膽固醇在體內(nèi)代謝主要去路是：

A．轉(zhuǎn)變成維生素D3B．轉(zhuǎn)變成性激素

C．轉(zhuǎn)變成類固醇激素

D．轉(zhuǎn)變成膽汁酸

E．在腸道，膽固醇受細(xì)菌作用排出體外

藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第31頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿3．生物轉(zhuǎn)化中最常見一個結(jié)合物是：

A.乙?；鵅．甲基

C．谷胱甘肽D．葡萄糖醛酸

E．硫酸4．在生物轉(zhuǎn)化中活性硫酸供體是：

A．H2S04B．胱氨酸

C．半胱氨酸D.牛磺酸

E．3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸

(PAPS)藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第32頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿5、參加生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)最主要酶是：

A．胺氧化酶B．加單氧酶

C、加雙氧酶D.醇脫氫酶

E．水解酶6、不參加生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)是：

A．氧化反應(yīng)B．還原反應(yīng)

C.水解反應(yīng)D．轉(zhuǎn)氨反應(yīng)

E．結(jié)合反應(yīng)藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第33頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿7、參加生物轉(zhuǎn)化氧化酶有：

A.轉(zhuǎn)氨酶B．胺氧化酶系

C．脫氫酶類D．CytCE．加單氧酶系8、以下是供生物轉(zhuǎn)化結(jié)合物活性形式，例外是：

A．乙酰CoAB．UDPGAC．NADPHD．H2SO4E．PAPS藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第34頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿第二節(jié)影響藥品代謝轉(zhuǎn)化原因一、藥品相互作用（一）藥品加速另外藥品代謝轉(zhuǎn)化——藥品代謝誘導(dǎo)劑促進(jìn)藥品代謝化合物稱為藥品代謝誘導(dǎo)劑。藥品代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，而且是專一性。如鎮(zhèn)靜催眠藥（巴比妥）、麻醉藥（乙醚、N2O）、抗風(fēng)濕藥（安基比林、保泰松）等。藥學(xué)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝變化第35頁年5月藥學(xué)類專業(yè)生物化學(xué)講稿（二）藥品代謝