生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)藥中的應(yīng)用

關(guān)于生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)藥中的應(yīng)用第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化與手性藥物合成

生物催化劑為高度手性催化劑，催化反應(yīng)效率高、立體選擇性好，反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)映體過量率（e.e）有時(shí)可達(dá)100%，生物催化法是實(shí)現(xiàn)手性合成的有效途徑，而很多藥物的藥理活性與毒性與藥物手征性結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。第2頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備手性藥物（關(guān)鍵中間體）的一些實(shí)例

酶關(guān)鍵中間體制藥工業(yè)實(shí)例脂肪酶抗抑郁藥帕羅西汀，脂肪酶拆分得到(S)-

-甲基--乙酰硫代丙酸抗高血壓藥卡托普利氧化酶選擇性氧化得到(R)-

-甲基--羥基丙酸脂肪酶拆分得到(2R,3S)-4-甲氧苯基縮水甘油酸甲酯抗心絞痛和高血壓藥地爾硫卓脂肪酶拆分得到手性側(cè)鏈

-氨基-N-苯甲?；?(2R,3S)-3-苯基異絲氨酸抗腫瘤藥紫杉醇脂肪酶拆分消旋體非甾體消炎藥（S）-奈普生脂肪酶拆分消旋體非甾體抗炎藥（R）-氟比洛芬脂肪酶拆分得到D-泛酸內(nèi)酯輔助藥D-泛酸第3頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天單加氧酶（R）-3-（對(duì)氯苯基）-4-丁內(nèi)酯解痙藥(R)-（-）-巴氯酚

-胰凝乳蛋白酶拆分得到（R）-3-(對(duì)氯苯基)戊二酸甲酯單加氧酶（S）-(+)-ε-內(nèi)酯維生素類藥（R）硫辛酸單加氧酶甾體單加氧酶不對(duì)稱醇類的酶法拆分β-受體阻滯藥美托洛爾、阿替洛爾單加氧酶β-受體阻滯藥阿替洛爾單加氧酶β-受體阻滯藥普瑞特羅（prenalterol）單加氧酶磷霉素第4頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天氧化酶將2,5-二甲基吡嗪中兩個(gè)不對(duì)稱甲基中的一個(gè)氧化為羧基降糖藥格列吡嗪氧化酶維生素類藥L-肉堿（維生素BT）水解酶拆分脫氫酶抗高血壓新藥Omapatrilat、tert-亮氨酸腈水解酶精神振奮藥哌醋甲酯腈水合酶抗粗糙病藥尼克酰胺（煙酰胺）?；赴逼S青霉素第5頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天?；赴逼S頭孢菌素?；?-APA酰化酶乙酰泰樂菌素D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA?；?-ACA?；D(zhuǎn)移酶Xemilofiban嘌呤核苷磷酸化酶抗病毒藥利巴偉林丙酮酸脫羧酶L-苯基乙?；状伎怪夤芩嶭-麻黃堿抗感冒和抗過敏藥D-假麻黃堿黃嘌呤氧化酶抗病毒藥阿昔洛韋第6頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天氰醇酶手性氰醇沙蟲劑溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯蛋白酶抗病毒藥abacariv脫鹵酶降血脂藥atorvastatin乙酰內(nèi)脲酶D-苯甘氨酸、D-氨基酸D-海因酶拆分得到(R)-N-氨甲酰-4-羥基苯苷氨酸酪氨酸-苯酚裂合酶將兒茶酚、丙酮酸和氨縮合L-多巴第7頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、有關(guān)手性合成的幾個(gè)基本概念1、手性或手征性（chiral或chirality）所謂手征性是指實(shí)物與其鏡像不能相互重合的性質(zhì)，如同人的左手和右手的關(guān)系，互為鏡像，但不能重合。判斷分子是否具有手征性，必須考慮它缺少哪些對(duì)稱因素。通常只要一個(gè)分子既沒有對(duì)稱面又沒有對(duì)稱中心時(shí)，就可以斷定它是手征性分子。造成分子有手征性的一個(gè)最通常的因素是含有手性碳原子（常用*C表示），即和四個(gè)不同原子或基團(tuán)相連的碳原子。第8頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、手性藥物（chiraldrug）所謂手性藥物是指單一異構(gòu)體藥物。近年來人們對(duì)手性藥物愈來愈關(guān)注的重要原因是它們的治療活性主要存在于一種異構(gòu)體，而另一（些）異構(gòu)體或是無活性的、或是具有不同的藥理活性，甚至有嚴(yán)重的毒副作用。第9頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體（enantiomer）具有一定構(gòu)造的分子，其原子在空間的排列方式可能不止一種，即可能存在不止一種構(gòu)型。凡是手性分子，必有互為鏡像的構(gòu)型。這種互為鏡像的兩種構(gòu)型叫做對(duì)映體。分子的手性是對(duì)映體存在的必要和充分的條件。一對(duì)對(duì)映體的構(gòu)造相同，只是立體結(jié)構(gòu)不同，因此它們是立體異構(gòu)體。這種立體異構(gòu)體就叫做對(duì)映異構(gòu)體。第10頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體（enantiomer）對(duì)映異構(gòu)和順反異構(gòu)一樣都是構(gòu)型異構(gòu)。要把一種異構(gòu)體變成構(gòu)型異構(gòu)體，必須斷裂分子中的兩個(gè)鍵，然后對(duì)換兩個(gè)基團(tuán)的空間位置。而構(gòu)象異構(gòu)則不同，只要通過鍵的扭轉(zhuǎn)，一種構(gòu)象異構(gòu)體就可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)象異構(gòu)體。第11頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、立體異構(gòu)體（stereoisomer）其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，是具有相同的連接方式但原子的空間排列方式不同，即構(gòu)型不同的化合物。第12頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、非對(duì)映異構(gòu)體（diastereoisomer）具有二個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，且其分子相互不為鏡像的立體異構(gòu)體。如D-赤鮮糖和D-蘇糖常簡(jiǎn)稱為“非對(duì)映體”。第13頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天6、不對(duì)稱合成、手性合成（asymmetricsynthesis,chiralsynthesis）不對(duì)稱合成常常也被稱之為手性合成。最初的定義為，不對(duì)稱合成是一個(gè)用純手性試劑通過非手性底物的反應(yīng)形成光學(xué)活性化合物（opticallyactivecompound）的過程，即從一個(gè)具有對(duì)稱構(gòu)造的化合物產(chǎn)生光學(xué)活性物質(zhì)的反應(yīng)過程。

第14頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天6、不對(duì)稱合成、手性合成（asymmetricsynthesis,chiralsynthesis）更為廣義的不對(duì)稱合成的定義為，一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對(duì)稱合成是一個(gè)過程，它將潛手性（prochiral）單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。第15頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天一個(gè)成功的不對(duì)稱反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)1）高的對(duì)映體過量（e.e）；2）用于不對(duì)稱反應(yīng)的反應(yīng)劑應(yīng)易于制備并能循環(huán)使用；3）可以制備得到R和S兩種構(gòu)型；4）最好是催化性的合成。迄今，能完成最好的不對(duì)稱合成的反應(yīng)劑可以認(rèn)為是生物催化劑，即自然界中的微生物和酶。第16頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天7、不對(duì)稱放大、手性合成子和手性助劑（asymmetricamplification,chiralsynthon,chiralauxiliary）

不對(duì)稱放大是指應(yīng)用一種具較低對(duì)映體純度的催化劑或試劑制備具較高對(duì)映體純度的產(chǎn)物的過程。手性合成子為一單對(duì)映體化合物，以其作為起始原料在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的手性化合物。手性助劑為一單對(duì)映體化合物，其通過共價(jià)鍵與底物暫時(shí)結(jié)合，在反應(yīng)過程中誘導(dǎo)出手性，最后再使共價(jià)鍵斷開得到單對(duì)映體產(chǎn)物，并回收助劑。第17頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天8、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化

（racemic,meso,racemization）外消旋是指一種物質(zhì)以兩種互為對(duì)映體的手性分子的等量混合物形式存在的現(xiàn)象，這種物質(zhì)即為外消旋體。外消旋體也稱為外消旋混合物（racemicmixture）或外消旋物(racemate)，其化合物名稱前用dl（不鼓勵(lì)使用）或

符號(hào)（較好）或用前綴rac表示。第18頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天8、外消旋、內(nèi)消旋和外消旋化

（racemic,meso,racemization）內(nèi)消旋是指一種物質(zhì)的分子內(nèi)具有2個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心但又有對(duì)稱面，因而不能以對(duì)映體存在的現(xiàn)象，這種物質(zhì)即為內(nèi)消旋體，其化合物用前綴meso表示。外消旋化是指一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為兩個(gè)對(duì)映體的等量化合物。內(nèi)消旋體和外消旋體都沒有旋光性，但它們?cè)诒举|(zhì)上是不同的。第19頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天9、光學(xué)（旋光）活性、光學(xué)（旋光）異構(gòu)體和光學(xué)純度（opticallyactive,opticalisomer,opticalpurity）光學(xué)活性是指由實(shí)驗(yàn)觀察到的一種物質(zhì)將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)，通常用（+）表示右旋，用（–）表示左旋。光學(xué)異構(gòu)體即為對(duì)映體的同義詞，現(xiàn)已不常用，因?yàn)橐恍?duì)映體在某些光波長(zhǎng)下并無光學(xué)活性。光學(xué)純度是指根據(jù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定的旋光度，在兩個(gè)對(duì)映混合物中一個(gè)對(duì)映體所占的百分?jǐn)?shù)。

第20頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天10、立體選擇性反應(yīng)和立體專一性反應(yīng)（stereoselectivereaction,stereospeceficreaction）

如果一個(gè)反應(yīng)不管反應(yīng)物的立體化學(xué)如何，生成的產(chǎn)物只有一種立體異構(gòu)體（或有兩種立體異構(gòu)體時(shí)，其中一種異構(gòu)體占?jí)旱箖?yōu)勢(shì)），這樣的反應(yīng)被稱之為立體選擇性反應(yīng)。從立體化學(xué)上有差別的反應(yīng)物給出立體化學(xué)上有差別的產(chǎn)物的反應(yīng)被稱之為立體專一性反應(yīng)。所有的立體專一性反應(yīng)必定是立體選擇性反應(yīng)，但不是所有的立體選擇性反應(yīng)必定是立體專一性反應(yīng)，因?yàn)橛行┓磻?yīng)物是沒有立體結(jié)構(gòu)特征，而生成物是有立體結(jié)構(gòu)特征的。

第21頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天11、對(duì)映體過量（enantiomericexcess,簡(jiǎn)稱e.e）和對(duì)映選擇性（enantioselectivity）

對(duì)映體過量（e.e）是指在兩個(gè)對(duì)映體混合物中，一個(gè)對(duì)映體E1過量的百分?jǐn)?shù)，即e.e=[（E1–E2）]/[（E1+E2）]×100%

對(duì)映選擇性是指一個(gè)化學(xué)反應(yīng)（包括生物反應(yīng)等）產(chǎn)生一種對(duì)映體多于相對(duì)對(duì)映體的程度。第22頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天12、D/L、R/S和d/l

D/L為分子的絕對(duì)構(gòu)型，按照與參照化合物D-或L-甘油醛的絕對(duì)構(gòu)型的實(shí)驗(yàn)化學(xué)關(guān)聯(lián)而指定。D/L標(biāo)記法應(yīng)用已久，也比較方便。但是這種標(biāo)記只能表示出分子中一個(gè)手性碳原子的構(gòu)型，對(duì)于含有多個(gè)手性碳原子的化合物不合適，有時(shí)甚至?xí)a(chǎn)生名稱上的混亂。因此，其僅常用于一些常見的和天然的氨基酸或糖，對(duì)其它一些化合物目前都采用R/S來表示。第23頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天12、D/L、R/S和d/l

R/S標(biāo)記法是根據(jù)手性碳原子所連接的四個(gè)基團(tuán)的排列順序來標(biāo)記手性碳原子構(gòu)型的一種方法。因此，在化學(xué)反應(yīng)中，如果手性碳原子構(gòu)型保持不變，產(chǎn)物的構(gòu)型與反應(yīng)物的相同，但其“R”或“S”標(biāo)記卻不一定與反應(yīng)物相同。反之，如果反應(yīng)后手性碳原子的構(gòu)型轉(zhuǎn)化了，產(chǎn)物構(gòu)型的“R”或“S”也不一定與反應(yīng)物相同。因?yàn)榻?jīng)過化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)物的手性碳上所連接的基團(tuán)與反應(yīng)物的不一樣了，產(chǎn)物和反應(yīng)物的相應(yīng)基團(tuán)的排列次序可能相同也可能不同?！癛”或“S”的標(biāo)記，決定于它本身四個(gè)基團(tuán)的排列次序，而與反應(yīng)時(shí)的構(gòu)型是否保持不變無關(guān)。第24頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天12、D/L、R/S和d/l

d或l是指物質(zhì)右旋或左旋，是按照實(shí)驗(yàn)測(cè)定的將單色平面偏振光的平面向右或向左旋轉(zhuǎn)而定，目前常用（+）表示右旋，用（–）表示左旋。

第25頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天13、拆分（resolution）拆分是指將外消旋體分離成旋光體的過程。外消旋體是有一對(duì)對(duì)映體等量混合而成。對(duì)映體除旋光方向相反外，其它物理性質(zhì)都相同，因此，雖然外消旋體為兩種化合物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸餾、重結(jié)晶等不能把一對(duì)對(duì)映體分離開來，必須用特殊的方法才能把它們拆開。目前常用的一些方法包括有以下幾種。第26頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)拆分法：這個(gè)方法應(yīng)用最廣。其原理是將對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映體，然后分離。外消旋體與無旋光性的物質(zhì)作用并結(jié)合后，仍是外消旋體。但是若使外消旋體與旋光性物質(zhì)作用并結(jié)合后，則原來的一對(duì)對(duì)映體變成了兩種互不對(duì)映的衍生物。于是外消旋體變成了非對(duì)映體的化合物。非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)，可以用一般的分離方法把它們分開。最后再把分離所得的兩種衍生物分別變回原來的旋光物質(zhì)，即達(dá)到了拆分的目的。這種拆分法最適合于酸或堿的外消旋體的拆分。目前已經(jīng)開發(fā)了許多光學(xué)異構(gòu)體分離用的介質(zhì)。第27頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物拆分法：某些微生物或它們所產(chǎn)生的酶。對(duì)于對(duì)映體中的一種異構(gòu)體有選擇性的分解作用。利用微生物或酶的這種性質(zhì)可以從外消旋體中把一種旋光體拆分出來，但在拆分過程中，外消旋體至少有一半被消耗掉了。第28頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法：在外消旋體的過飽和溶液中，假如一定量的一種旋光體的純晶體作為晶種。由于溶液中這種旋光體的含量較高，且在晶種的誘導(dǎo)下優(yōu)先結(jié)晶析出。將這種結(jié)晶濾出后，則另一種旋光體在濾液中相對(duì)較多。再加入外消旋體制成過飽和溶液，于是另一種旋光體優(yōu)先結(jié)晶析出。如此反復(fù)進(jìn)行結(jié)晶，就可以把一對(duì)對(duì)映體完全分開。第29頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天選擇吸附拆分法：用某種旋光物質(zhì)作為吸附劑，使之選擇性地吸附外消旋體中的一種異構(gòu)體，以達(dá)到拆分的目的。近年來開發(fā)用于分離光學(xué)異構(gòu)體的擬移動(dòng)床色譜就是根據(jù)這種原理設(shè)計(jì)的。第30頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天逆流萃取拆分法：在萃取液中使用合適的手性助劑，以逆流萃取的方法可以使外消旋體混合物對(duì)映體得到分離。第31頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天其它拆分法：近年來正在不斷開發(fā)各種新的對(duì)映體拆分技術(shù)包括所應(yīng)用的設(shè)備的開發(fā)。第32頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天14、外消旋體轉(zhuǎn)換（racemicswitch）即從已知的外消旋體藥物開發(fā)單一異構(gòu)體藥物。這對(duì)該品種的原開發(fā)商而言可籍此延長(zhǎng)產(chǎn)品的專利保護(hù)期。對(duì)其它廠商而言是一條獲得新產(chǎn)品的捷徑，因?yàn)槠湎鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)小投入少。第33頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、開發(fā)手性藥物的意義美國(guó)FDA于1992年公布了手性藥物指導(dǎo)原則稱：制藥廠商必須確定外消旋體及各立體異構(gòu)體的特性、作用效果、質(zhì)量、純度，比較各異構(gòu)體的體外系統(tǒng)和（或）人體中的藥理活性，如異構(gòu)體之間藥物動(dòng)力學(xué)特性有差異的需分別測(cè)定相關(guān)的數(shù)據(jù)。第34頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、開發(fā)手性藥物的意義另外，鼓勵(lì)開發(fā)已經(jīng)上市的外消旋體藥物的單一異構(gòu)體，即如果發(fā)現(xiàn)單一異構(gòu)體的療效提高、副作用減輕或具有新的藥理作用，就可以擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，并可望延長(zhǎng)專利保護(hù)期。FDA還正在考慮給此類單一異構(gòu)體部分以新化學(xué)實(shí)體的待遇，享受一定期限的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。第35頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

市售的單一異構(gòu)體和外消旋體藥物

世界市售藥物制備方法手征性銷售形式總數(shù)非手性手性單一異構(gòu)體外消旋體原料藥總數(shù)（1850）生物或半合成52365175098全合成132779952861467第36頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、開發(fā)手性藥物的意義

藥物的手征性問題在制藥工業(yè)界愈來愈受到重視。對(duì)單一異構(gòu)體藥物，即俗稱為手性藥物的關(guān)注有許多理由。最重要的一點(diǎn)是藥物的作用靶點(diǎn)——生物體的酶和細(xì)胞表面受體是手性的。外消旋體藥物的兩個(gè)對(duì)映體在體內(nèi)以不同的途徑被吸收、活化或降解后，就與具有不同手征性特性的靶點(diǎn)結(jié)合，從而出現(xiàn)這兩種對(duì)應(yīng)體可能有相同的藥理活性，或者是一種可能是活性的，另一種可能是無活性的甚至是有毒性的，或者是兩者可能有不同程度或不同性質(zhì)的活性。第37頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天些藥物或化合物異構(gòu)體的不同藥理活性或其它特性藥物或化合物名稱構(gòu)型生物學(xué)特性沙利度安（thalidomide）R催眠鎮(zhèn)靜S強(qiáng)致畸作用氯霉素（chlonamphenicol）R,R廣譜抗菌作用S,S無活性心得安（propanolol）R無活性Sβ-阻滯劑索他洛爾（sotalol）DIII-型抗心律失常Lβ-阻滯劑乙胺丁醇（ethambutol）R,R致盲S,R抗結(jié)核第38頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天他莫西芬（tamoxifen）E雌激素Z抗雌激素活性、治療乳腺癌萘普生（naproxen）R肝臟毒性S抗炎酮洛芬（ketoprofen）R解熱鎮(zhèn)痛S鎮(zhèn)痛抗炎氨氯地平（amlodipine）S(-)抗心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭R(+)治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化苯并嗎啡（Benzomorphia）-止痛，不成癮+弱止痛，成癮苯并吡喃二醇（Benzopyryldiol）-強(qiáng)致癌性+無致癌性第39頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天香芹酮R留蘭香香味S蕪?fù)紫阄短於０稴苦味R甜味噻嗎洛爾R腎上腺素能阻斷劑S無活性日本麗金龜性信息素R,Z捕獲雄性昆蟲的數(shù)量大S,Z捕獲雄性昆蟲的能力大大降低第40頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、開發(fā)手性藥物的意義在生物體系中，立體異構(gòu)識(shí)別是很明顯的。一般就手性化合物而言，可能有四種不同的生物學(xué)效應(yīng)：只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種沒有顯著的所希望的生物活性。只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種不具有所希望的生物活性。只有一種異構(gòu)體具有所希望的生物活性，而另一種具有不希望的生物活性。兩種異構(gòu)體具有不同藥理作用的生物活性。

第41頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天引起對(duì)對(duì)映體可能表現(xiàn)有不同的藥理作用

或毒副作用關(guān)注的原因可以從在20世紀(jì)60年代歐洲發(fā)生的一個(gè)悲劇來說明：即外消旋的沙利度胺曾是有力的鎮(zhèn)靜劑和止吐藥，尤其適合在早期妊娠反應(yīng)中使用。不幸的是，有些曾服用這種藥的孕婦產(chǎn)下了畸形的嬰兒。因此，很快就發(fā)現(xiàn)它是極強(qiáng)烈的致畸劑。進(jìn)一步的研究表明，其致畸作用是由該藥的（S）-異構(gòu)體所引起的，而(R)-異構(gòu)體被認(rèn)為即使在高劑量時(shí)在動(dòng)物中也不會(huì)引起畸變。

第42頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天引起對(duì)對(duì)映體可能表現(xiàn)有不同的藥理作用

或毒副作用關(guān)注的原因另外一個(gè)有趣的例子是治療帕金森氏病的L-多巴(DOPA)在體內(nèi)的活性形式是通過脫羧作用形成無手征性的多巴胺。但由于多巴胺不能跨越“血腦屏障”進(jìn)入作用部位，因而必須服用前藥L-多巴。再由體內(nèi)的酶將其催化脫羧形成活性態(tài)的多巴胺。然而，多巴脫羧酶是專一性的，只對(duì)L-多巴的（-）對(duì)映體發(fā)生脫羧作用。因此，必須服用L-(-)-多巴，否則，L-（+）-多巴可能會(huì)在體內(nèi)積聚而發(fā)生危險(xiǎn)。目前，通過使用一系列不對(duì)稱合成方法，可以工業(yè)規(guī)模制備L-(-)-多巴。

第43頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天沙利度胺和L-多巴的異構(gòu)體結(jié)構(gòu)

第44頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第45頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第47頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第48頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第49頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天一些處于不同階段從外消旋體轉(zhuǎn)換為單一異構(gòu)體藥物的開發(fā)狀況

序號(hào)藥品中英文名稱開發(fā)廠商所處階段藥理作用適應(yīng)癥或用途單一異構(gòu)體特點(diǎn)1R-安非他酮R-bupropionSepracorUSAP多巴胺激動(dòng)劑、腎上腺受體激動(dòng)劑戒煙藥口干、失眠等副作用減輕2（-）-西替利嗪（-）-cetirizineSepracorUSAP組胺H1受體拮抗劑鼻炎、抗過敏提高療效、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用3右異環(huán)磷酰胺DexifosfamideChirosci-enceUKPDNA拮抗劑、DNA合成抑制劑抗腫瘤劑量限制性副作用（腦?。p輕4S-多沙左嗪S-doxazosinSepracorUSAPα1腎上腺受體拮抗劑良性前列腺增生療效為R-體的2~9倍，較少產(chǎn)生烈性低血壓52R,4S-伊曲康唑2R,4S-TraconazoleSepracorUSAP細(xì)胞壁合成抑制劑、甾醇去甲基酶抑制劑真菌感染提高療效、減輕副作用第50頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天6R-酮洛酸R-ketorolacSepracorUSAP前列腺素合成抑制劑鎮(zhèn)痛提高療效、減輕心血管副作用7S-蘭索拉唑S-lansoprazoleSepracorUSAPH+、K+轉(zhuǎn)移ATP酶抑制劑胃-食道反流性疾病提高療效、減輕副作用8西沙比利NorcisaprideSepracorUSAP毒蕈堿拮抗劑、5-羥色胺3拮抗劑、5-羥色胺4激動(dòng)劑止吐、過敏性腸綜合癥等減少心血管副作用9R-昂丹司瓊R-ondanstronSepracorUSAP5-羥色胺拮抗劑嘔吐、惡心減輕心血管副作用、提高療效10(-)-潘托拉唑(-)-pantoprazoleSepracorUSAPH+、K+轉(zhuǎn)移ATP酶抑制劑胃-食道反流性疾病為pantoprazole的活性代謝產(chǎn)物，提高療效第51頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天11S-西布曲明S-sibutramineSepracorUSAP5-羥色胺攝入抑制劑、腎上腺素能攝入抑制劑、多巴胺攝入抑制劑減肥改善抗膽堿能的副作用12Z-tamoxifenKymedUKP雌激素拮抗劑、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β1激動(dòng)劑抗腫瘤（乳腺癌）減少E-型幾何異構(gòu)體（為雌激素）的危險(xiǎn)性13曲馬朵TramadolPurduePharmaUSAP5-羥色胺攝入抑制劑、腎上腺素能攝入抑制劑鎮(zhèn)痛順式異構(gòu)體第52頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天14S-左比克隆S-zopicloneSepracorUSACGABA受體激動(dòng)劑、氯離子通道激動(dòng)劑催眠減少副作用、對(duì)胃分泌影響較小15S-西酞普蘭S-citalopramLundbeckDemarkI5-羥色胺攝入抑制劑抑郁癥僅S-異構(gòu)體有該活性，故可以減少劑量16S-胺磺必利S-amisulprideSynthelaboFranceI多巴胺D1/D2拮抗劑精神病作用于邊緣葉區(qū)D1

/D2受體和突觸多巴胺受體17左維拉帕米LevoverapamilChiroscienceUKII鈣通道拮抗劑心絞痛、高血壓、心律失常較右旋體作用強(qiáng)10倍18DexecadotrilBioprojectFranceII腦啡肽酶抑制劑腹瀉acetorphan的R-異構(gòu)體，第二代腦啡肽酶抑制劑19S-氟西汀S-fluoxetineSepracorUSAII5-羥色胺攝入抑制劑、5-羥色胺2C拮抗劑偏頭痛、抑郁、厭食，減肥半衰期較短，對(duì)更換治療劑有利第53頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天20R,R-福莫特羅R,R-formoterolSepracorUSAIIβ2腎上腺素受體激動(dòng)劑哮喘起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，減輕心臟毒性21R-酮洛酚R-ketoprofenSepracorUSAII環(huán)氧化酶抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、血小板凝集抑制劑抗炎鎮(zhèn)痛、牙周炎減輕胃腸道副作用，對(duì)出血時(shí)間無影響22S-奧昔布寧S-oxybutyninSepracorUSAII乙酰膽堿拮抗劑泌尿系統(tǒng)疾病、尿失禁解痙作用與外消旋體或R-異構(gòu)體相同，但抗毒蕈堿活性較后兩者低60~100倍23托莫西?。≧-型）TomoxetineLillyUSAII腎上腺素能遞質(zhì)攝入抑制劑注意力分散、多動(dòng)癥起效快、無明顯的鎮(zhèn)靜作用第54頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天24右氯谷胺DexloxiglumideRattaResearchItalyIIICCKA抑制劑過敏性腸綜合癥、便秘、消化不良、胃-食道反流性疾病較外消旋體及左消旋體有效，毒性降低25左西孟丹LevosimendanOrionPharmaFinlandIII肌鈣蛋白鈣結(jié)合激動(dòng)劑（增強(qiáng)肌肉收縮）心力衰竭26洛布卡韋LobucavirBristol-MyersSquibbUSAIIIDNA聚合酶抑制劑單純性皰癥病毒、巨細(xì)胞病毒及HIV感染本品具有藥理活性，外消旋體33054已中止開發(fā)27d-哌甲酯d-methyphenidateCelgeneUSAIII不明兒童注意力分散提高療效，減少劑量第55頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天28帕戈克隆PagocloneRhone-PoulencRorerFranceIIIGABA受體激動(dòng)劑驚恐、焦慮已中止開發(fā)的(+)-異構(gòu)體5903729潘拉唑PerprazoleAstraSwedenIIIH+、K+轉(zhuǎn)移ATP酶抑制劑胃-食道反流行疾病、潰瘍奧美拉唑的單一異構(gòu)體，吸收迅速、生物利用度高30R-沙丁胺醇R-salbutamolSepracorUSAPRβ2腎上腺素受體激動(dòng)劑哮喘S-型異構(gòu)體無支氣管擴(kuò)張作用31左布比卡因LevobupivacaineChiroscienceUKR神經(jīng)鈉通道拮抗劑鎮(zhèn)痛、局部麻醉心臟毒性為外消旋體的1/332右布洛酚DexibuprofenGebroBroschekAustraliaL(1996奧地利)環(huán)氧化酶抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、血小板凝聚拮抗劑關(guān)節(jié)炎效果較外消旋體好，副作用降低第56頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天33右酮洛酚DexketoprofenChiroscienceUKL(1996西班牙)環(huán)氧化酶抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、血小板凝聚拮抗劑抗炎、鎮(zhèn)痛療效提高，安全性更佳（R-型為解熱鎮(zhèn)痛藥）34右雷佐生DexrazoxaneICRTUKL(1992意大利)微管抑制劑抗腫瘤（乳腺癌）為雷左生（xrazoxane）的(+)-對(duì)映體35右美沙芬DextromethorphanMedevaUKL（1983加拿大）神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑鎮(zhèn)咳36右谷氧芬DextropropoxyphanNycomedAmershamNorwayL(1982美國(guó))鴉片樣mu受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛37左旋咪唑LevamisoleJohnson&JohnsonUSAL(1983愛爾蘭)驅(qū)蟲、免疫刺激劑驅(qū)蟲、抗乙型肝炎外消旋體tetramisole（四咪唑）為驅(qū)蟲藥第57頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天38左卡巴斯汀LevocabastineJohnson&JohnsonUSAL(1991丹麥)組胺H1受體拮抗劑過敏性鼻炎外消旋體為卡巴斯汀(cabastine)39左羥丙哌嗪LevodropropizineDompeItalyL(1988意大利)組胺拮抗劑鎮(zhèn)咳減低副作用40左氧氟沙星LevofloxacinDaiichPharmacuticalJapanL(1994日本)DNA拓?fù)洚悩?gòu)水解酶抑制劑呼吸道、泌尿道、皮膚、全身感染毒性降低41左莫普洛爾LevomoprololAstraSwedenL(1981意大利)β-腎上腺素受體拮抗劑抗高血壓、抗心絞痛外消旋體為莫普洛爾42左炔諾酮LevonorgestrelScheringAGGermanyL(1985瑞典)雌二醇17-β脫氫酶刺激劑、雌甾酮磺基轉(zhuǎn)移酶刺激劑女性避孕藥外消旋體為炔諾酮第58頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天43左舒必利LevosulpirideKnollGermanyL(1988意大利)多巴胺拮抗劑胃腸道疾病（嘔吐、食欲不振）44舍曲林SertralinePfizerUSAL(1992美國(guó)、加拿大)5-羥色胺攝入抑制劑抑郁癥、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、肥胖癥IS-cis異構(gòu)體第59頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化與手性中間體的制備

手性藥物制備的關(guān)鍵技術(shù)是不對(duì)稱合成(asymmetricsynthesis)技術(shù)。多年來，有機(jī)化學(xué)工作者已經(jīng)研究開發(fā)了許多種用化學(xué)的方法進(jìn)行不對(duì)稱合成的技術(shù)，但近20多年來，很多長(zhǎng)期從事化學(xué)合成研究的工作者對(duì)微生物和酶反應(yīng)發(fā)生了興趣，與此同時(shí)，很多長(zhǎng)期從事微生物和酶的研究的工作者對(duì)如何將此應(yīng)用于有機(jī)合成發(fā)生了興趣，從而使生物催化轉(zhuǎn)化（biocatalytictransformation）成為一種進(jìn)行不對(duì)稱合成的重要技術(shù)。第60頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天應(yīng)用生物催化轉(zhuǎn)化技術(shù)進(jìn)行不對(duì)稱合成與

化學(xué)合成法相比較具有的優(yōu)越性有：1）轉(zhuǎn)化底物某一基團(tuán)的專一性強(qiáng)，即對(duì)不需要轉(zhuǎn)化的基團(tuán)無需保護(hù)；2）通過對(duì)用于某一轉(zhuǎn)化的微生物進(jìn)行菌種選育和轉(zhuǎn)化條件的優(yōu)化，可以得到極高的轉(zhuǎn)化率；3）生物催化轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件溫和且對(duì)環(huán)境的污染很小。特別是近年來DNA重組技術(shù)的應(yīng)用和新的轉(zhuǎn)化系統(tǒng)的開發(fā)應(yīng)用，使愈來愈多的原來使用化學(xué)方法進(jìn)行不對(duì)稱合成的化合物有可能被生物催化轉(zhuǎn)化的方法來替代。第61頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、三元環(huán)和四元環(huán)中間體的制備第62頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

環(huán)氧乙烷的生物拆分和frontalin以及baclofen的合成

第63頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、五元環(huán)中間體的制備第64頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第65頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第66頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

逆狄爾斯-阿爾德反應(yīng)和海人藻酸的合成

第67頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、六元環(huán)中間體的制備第68頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天C2不對(duì)稱化合物12的酶拆分過程第69頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、七元環(huán)中間體的制備

對(duì)映體純化合物（+）-26和（-）-26的合成

第70頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

生物轉(zhuǎn)化在現(xiàn)代制藥工業(yè)中的應(yīng)用一、鈣離子拮抗劑，抗心絞痛和高血壓藥地爾硫卓關(guān)鍵中間體的制備利用來源于S.marcescens的脂肪酶拆分(2RS,3SR)-3-(4-甲氧基苯基)縮水甘油酸甲酯，能夠得到純度很高的(2R,3S)-4-甲氧苯基縮水甘油酸甲酯（其對(duì)映體過剩率e.e值高達(dá)98%以上），理論轉(zhuǎn)化率為50%。自從1993年以來，日本Tanabe公司每年生產(chǎn)50噸這樣的關(guān)鍵中間體，用于制備抗心絞痛和高血壓藥。圖所示為用脂肪酶制備關(guān)鍵中間體(2R,3S)-4-甲氧苯基縮水甘油酸甲酯的路線。第71頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天利用脂肪酶拆分外消旋體對(duì)甲氧基苯苷氨酰甲酯制備地爾硫關(guān)鍵中間體

第72頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、農(nóng)藥FRONTIER的關(guān)鍵中間體的制備另外一個(gè)利用微生物來源脂肪酶實(shí)現(xiàn)工業(yè)化制備藥物關(guān)鍵中間體的實(shí)例是，BASFAG公司利用假單胞菌DSM8246脂肪酶制備農(nóng)藥FRONTIER的關(guān)鍵中間體，（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷，其不需要的對(duì)映體可以被外消旋化后循環(huán)拆分。由于動(dòng)力學(xué)拆分的最大轉(zhuǎn)化率為50%，因此，通過選擇不同的溶劑系統(tǒng)研究原位外消旋化技術(shù)非常重要。圖所示為利用脂肪酶制備關(guān)鍵中間體（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷的路線。第73頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天利用脂肪酶制備農(nóng)藥FRONTIER關(guān)鍵中間體(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷第74頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

目前正在研究的一種殺蟲劑關(guān)鍵中間體（S）-4-羥基-3-甲基-prop-2-ynyl-cyclopent-2-enone也是通過脂肪酶催化獲得的第75頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、免疫抑制劑脫氧精胍菌素關(guān)鍵中間體的制備

抗腫瘤抗生素精胍菌素（spergualin）首先從微生物發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，在用全合成方法制備精胍菌素時(shí)，用酸催化的縮合反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生C-11兩個(gè)對(duì)映體。用合成方法得到的外消旋體精胍菌素的抗腫瘤活性僅為微生物來源的一半，提示C-11位構(gòu)型的重要性。免疫抑制劑15-脫氧精胍菌素（15-deoxyspergualin）合成的關(guān)鍵中間體，S-(-)-乙酸酯，可以用來源于假單胞菌的脂肪酶對(duì)其相應(yīng)的外消旋體進(jìn)行對(duì)映體選擇性酰化得到，該反應(yīng)可在甲基乙基酮系統(tǒng)中進(jìn)行，假單胞菌脂肪酶AK為生物催化劑，醋酸乙烯酯為?；瘎Ｄ康漠a(chǎn)物S-(-)-乙酸酯的轉(zhuǎn)化率為48%（理論最大值為50%），對(duì)映體過剩率為98%，不需要的醇轉(zhuǎn)化率為41%，對(duì)映體過剩率為98.5%。第76頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天15-脫氧精胍菌素15-脫氧精胍菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其關(guān)鍵中間體S-(-)-乙酸酯的制備路線第77頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、選擇性

3-受體激動(dòng)劑關(guān)鍵中間體的制備選擇性

3-受體激動(dòng)劑可以用來治療胃腸道疾病、II型糖尿病和肥胖癥等，合成如圖所示的

3-受體激動(dòng)劑時(shí)所用的單一構(gòu)型的關(guān)鍵中間體，（S）-單酯化合物可以通過豬肝酯酶水解甲基-（4-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯獲得（如圖所示）。當(dāng)用乙醇作為反應(yīng)助溶劑，在雙相系統(tǒng)中溫度為10℃時(shí)，其（S）-單酯化合物轉(zhuǎn)化率可達(dá)到96.7%，對(duì)映體過剩率可達(dá)到96%。第78頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

-3受體激動(dòng)劑

3-受體激動(dòng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其關(guān)鍵中間體（S）-單酯化合物的制備路線第79頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、

2-受體激動(dòng)劑，支氣管擴(kuò)張藥物（R,R）-福莫特羅中間體的制備

目前臨床應(yīng)用的

2-受體激動(dòng)劑，支氣管擴(kuò)張藥物福莫特羅（formoterol）為外消旋體。最近的研究表明，不同的異構(gòu)體其藥理活性不同，(R,R)-立體異構(gòu)體具有正常的藥理作用。應(yīng)用酶促拆分的方法可以獲得制備（R,R）-福莫特羅的關(guān)鍵中間體：用洋蔥假單胞菌脂肪酶PS-30酶促?；庀w醇化合物12，得到?；a(chǎn)物(S)-13和期望的未反應(yīng)產(chǎn)物（R）-11（得率為46%）；用Candidaantarctica脂肪酶拆分外消旋體化合物14，得到期望的產(chǎn)物（R）-15和未反應(yīng)的產(chǎn)物(S)-16。（R）-15的反應(yīng)總收率為11%，對(duì)映體過剩率為96%；當(dāng)在反應(yīng)過程中加入0.15當(dāng)量的三乙胺時(shí)，反應(yīng)至4小時(shí)時(shí)能夠得到42%的轉(zhuǎn)化率和94%的，經(jīng)過水解和層析分離，其收率為21%，對(duì)映體過剩率為94%。最后，通過化學(xué)反應(yīng)，將關(guān)鍵中間體（R）-11和（R）-15縮合，得到終產(chǎn)物（R,R）-福莫特羅。第80頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天（R,R）-福莫特羅的制備路線第81頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、抗Alzheimer’s藥物關(guān)鍵中間體的制備

S-2-戊醇是多個(gè)研究中的抗Alzheimer’s藥物（抑制

-淀粉狀蛋白的釋放和/或合成）的關(guān)鍵中間體。利用Candidaantarctica脂肪酶B拆分外消旋體2-戊醇和2-庚醇，能夠得到這一關(guān)鍵中間體。該酶能夠有效地催化這一反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率為49%（理論最大轉(zhuǎn)化率為50%），對(duì)映體過剩率為99%。在這個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)中，琥珀酸酐為最合適的?；瘎?-戊醇既是反應(yīng)底物，同時(shí)也是反應(yīng)溶劑。圖所示為利用Candidaantarctica脂肪酶B制備關(guān)鍵中間體S-2-戊醇和S-2-庚醇的路線。第82頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗Alzheimer’s藥物關(guān)鍵中間體S-2-戊醇和S-2-庚醇的制備路線第83頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、具有降膽固醇作用的鯊烯合成酶

抑制劑關(guān)鍵手性中間體BMS188494是一個(gè)正在研究開發(fā)中的鯊烯合成酶抑制劑。在該藥物的化學(xué)合成過程中，需要有關(guān)鍵手性中間體S-（+）-二乙酯化合物。利用Geotrichumcandidum脂肪酶，在甲苯溶劑中以異丙烯醋酸酯為?；瘎?，催化外消旋體二乙酯化合物67獲得該關(guān)鍵中間體，其轉(zhuǎn)化率為38%（理論最大轉(zhuǎn)化率為50%），對(duì)映體過剩率為95%。圖所示為BMS188494的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及酶促制備關(guān)鍵手性中間體S-（+）-二乙酯化合物的路線。第84頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

鯊烯合成酶抑制劑BMS188494關(guān)鍵手性中間體S-（+）-二乙酯化合物的制備路線第85頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天八、抗腫瘤藥物紫杉醇關(guān)鍵中間體的制備

紫杉醇是目前唯一已知能夠抑制微管蛋白解聚過程的多環(huán)二萜類藥物。天然的紫杉醇從yewbark中分離獲得，但其產(chǎn)率很低，1公斤紫杉醇需要大約2磅的yewbark（約3000棵樹）。第86頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天用半合成的方法制備紫杉醇是

最近幾年研究的一個(gè)熱點(diǎn)其中用酶促方法制備C-13手性側(cè)鏈取得了一定的進(jìn)展：利用來源于洋蔥假單胞菌的脂肪酶PS-300以及來源于假單胞菌SC13856的脂肪酶BMS，能夠?qū)τ丑w選擇性地水解外消旋體醋酸酯cis-3-（乙酰氧）-4-苯基-2-雜氮環(huán)二酮73，至相應(yīng)的(S)-醇74和所期望未反應(yīng)的（R）-醋酸酯75，后者的轉(zhuǎn)化率為大于48%（理論最大轉(zhuǎn)化率為50%），對(duì)映體過剩率大于99.5%。用化學(xué)方法還原（R）-醋酸酯75，就可以得到C-13關(guān)鍵手性中間體（R）-醇化合物。第87頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天紫杉醇C-13關(guān)鍵手性中間體（R）-醇化合物的制備路線

第88頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天九、法尼基合成酶抑制劑關(guān)鍵中間體的制備

法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑法尼基合成酶抑制劑關(guān)鍵中間體（R）-77化合物的制備路線第89頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、生物轉(zhuǎn)化與青霉素和頭孢菌素母核及有關(guān)產(chǎn)品的制備青霉素母核6-APA和半合成產(chǎn)品氨芐青霉素制備過程第90頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、生物轉(zhuǎn)化與青霉素和頭孢菌素母核及有關(guān)產(chǎn)品的制備頭孢菌素母核7-ADCA和半合成產(chǎn)品頭孢氨芐的制備過程

第91頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、生物轉(zhuǎn)化HMG-CoA還原酶抑制劑普伐他汀的制備

第92頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、克拉紅霉素的生物轉(zhuǎn)化

克拉紅霉素為6-O-甲基紅霉素。目前已經(jīng)通過多種化學(xué)合成途徑，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。但由于在紅霉素分子結(jié)構(gòu)中存在有多個(gè)羥基，因此，為了能夠在6-OH的羥基上進(jìn)行甲基化，需要對(duì)C-9位的酮基和糖分子中的多個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)，然后再進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，整個(gè)反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)，且環(huán)境污染大制造成本高。第93頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、克拉紅霉素的生物轉(zhuǎn)化第94頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天N―取代―1―脫氧野尻霉素的合成方法一

十三、

α-糖苷酶抑制劑米格列醇和伏格列波糖的生物轉(zhuǎn)化

（一）利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備米格列醇關(guān)鍵中間體的主要方法第95頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十三、

α-糖苷酶抑制劑米格列醇和伏格列波糖的生物轉(zhuǎn)化

（一）利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備米格列醇關(guān)鍵中間體的主要方法N―取代―1―脫氧野尻霉素的合成方法二第96頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天

N―取代―1―脫氧野尻霉素的合成方法三第97頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天方法三具有的優(yōu)點(diǎn)：1）轉(zhuǎn)化液經(jīng)離心除去菌體，無需分離純化出中間體，就可進(jìn)行下一步合成；2）無需基團(tuán)保護(hù)，成本大大降低，且避免因去除保護(hù)劑而造成的回收率下降；3）中間體6－(取代胺基)－6－脫氧－α－L－sorbofuranose具有較高的溶解度和穩(wěn)定性，不易被降解。第98頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）利用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)制備伏格列波糖關(guān)鍵中間體的方法第99頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天十四、抗高血壓藥物Omapatrilatt的生物轉(zhuǎn)化第100頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天GlucoseacidGlucoseNADHNAD+GlutamateDehydrogenaseGlucoseDehydrogenase2－Hydroxytetrahydropyran2－carboxylicacid，sodiumsalt2－Keto－6－h(huán)ydroxyhexanoicacid，sodiumsalt3L－6－Hydroxynorleucine2NH3第一種方法：利用牛肝谷氨酸脫氫酶將2-keto-6-hydroxyhexanoicacid（化合物3）還原胺化為L(zhǎng)-6-hydroxynorleucine（化合物2）。第101頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天+H2O2+NH3H2O+O2GlucoseacidGlucoseNADHNAD+GlucoseDehydrogenaseT.variabilisD－aminoacidoxidaseGlutamateDehydrogenaserac

－6－Hydroxynorleucine2－Keto－6－h(huán)ydroxyhexanoicacid，sodiumsalt3L－6－Hydroxynorleucine2O2+CataslaseNH3L－6－Hydroxynorleucine2第二種方法：為了避免上述制備2-酮酸化學(xué)合成的過程太長(zhǎng)，利用來自于豬腎或Trigonopisvariabillis

的D-氨基酸氧化酶處理外銷旋的6-hydroxynorleucine第102頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天1211BMS-199541-01Compound11DCCDTT,NaOMeR=Benzyloxycarbonylort－ButoxycarbonylCH3SO3H13SOCl2CH3OHCO2AmmoniumformateNADHNAD+FormatedehydrogenasePhenylalanisedehydrogenaseNH3利用生物轉(zhuǎn)化方法將化合物6轉(zhuǎn)化為化合物5的過程第103頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天DithiothreitolorTributylphosphineACIDGlutamateOxidaseS.nourseiα-ketoglutarateGlutamateL-lysineε-aminotransferaseS.paucimobiliorrecE.coil利用L-賴氨酸ε-氨基轉(zhuǎn)移酶生物轉(zhuǎn)化二肽化合物BMS-201391-01至產(chǎn)物BMS-199541-01的過程第104頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)

生物轉(zhuǎn)化在其他有關(guān)工業(yè)中的應(yīng)用一、生物轉(zhuǎn)化與單一構(gòu)型氨基酸的制備（一）生物轉(zhuǎn)化與L-型氨基酸制備第105頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前工業(yè)規(guī)模制備各種L-型氨基酸的方法L-氨基酸名稱化學(xué)方法分離提取方法發(fā)酵方法生物轉(zhuǎn)化方法丙氨酸++精氨酸++天冬氨酸++胱氨酸+半胱氨酸*+谷氨酸（+）+第106頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天組氨酸++異亮氨酸++亮氨酸+懶氨酸++甲硫氨酸+苯丙氨酸（+）（+）（+）+脯氨酸+（+）絲氨酸++蘇氨酸++色氨酸++酪氨酸+纈氨酸+（+）+第107頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）生物轉(zhuǎn)化與D-型氨基酸的制備最近，日本學(xué)者在多種微生物中發(fā)現(xiàn)了一種新型的D-脫氨基甲酰酶（N-氨基甲酰-D-氨基酸酰胺水解酶），這種酶能夠立體專一性地水解N-氨基甲酰-D-氨基酸，如Blastobactersp.A17p-4能夠同時(shí)產(chǎn)生D-脫氨基甲酰酶和D-乙內(nèi)酰脲酶。因此，用這二步酶促反應(yīng)有可能將DL-5(p-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲進(jìn)行立體專一性地水解，以及隨之水解D-氨基甲酰衍生物至D-p-羥基苯甘氨酸。第108頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天從DL-5(p-羥基苯基)乙內(nèi)酰脲生產(chǎn)D-p-羥基苯甘氨酸的化學(xué)和酶促過程第109頁(yè),共130頁(yè)，2024年2月25日，星期天涉及到乙內(nèi)酰脲水解反應(yīng)的有關(guān)酶的作用過程第110頁(yè),共130頁(yè)，20