單基因突變糖尿病

關(guān)于單基因突變糖尿病糖尿病概述-定義糖尿?。―iabetesMellitus，DM）是一種由于胰島素分泌不足和/或胰島素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝障礙，而以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。臨床表現(xiàn):多尿、口渴、多飲、多食、視物模糊、體重減輕。嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥，多器官(眼、腎、神經(jīng)、心臟和血管)功能異常甚至衰竭。病情嚴重或應(yīng)激時，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天糖尿病概述-歷史時間事件備注公元前“黃帝內(nèi)經(jīng)”中《素問·奇病論》已有“消渴”的認識西漢文學(xué)家司馬相如是中國有據(jù)可查的最早糖尿病患者唐朝王燾（670-755）：尿聞之有水果氣，嘗之有甜味夫消瘤者，每發(fā)小便至甜，醫(yī)者多不知其疾1665年小便多的病，命名為DiabetesDiabetes（希臘語意為：彎彎的泉水）1675年英國William發(fā)現(xiàn)尿甜加Mellitus（甜蜜）1889年德國Mollium發(fā)現(xiàn)該病與胰腺有關(guān)切除狗胰腺，其尿招惹蒼蠅成群1921年加拿大醫(yī)師Banting和生理學(xué)家Best從狗胰腺中提取出了胰島素諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎1955年

英國生化學(xué)家揭示了胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)諾貝爾化學(xué)獎1965年

中國人工合成牛胰島素第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天糖尿病概述-患病情況發(fā)表時間研究患病率前期2010Yang,etal.NEJM9.7%15.5%2013Ning,etal.JAMA11.6%50.1%第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天糖尿病概述-分型根據(jù)WHO1999年分類標準，從病因角度將糖尿病分為第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天糖尿病概述-分型與發(fā)病因素的關(guān)系伴糖尿病的遺傳綜合征

β細胞遺傳缺陷胰島素作用遺傳缺陷

2型糖尿病

1型糖尿病非常見免疫中介型妊娠糖尿病內(nèi)分泌腺病藥物胰外分泌病感染遺傳因素環(huán)境因素III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F胰島素分泌及/或作用不足第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天單基因突變糖尿病

根據(jù)有無基因突變情況，將由某一基因突變引起的糖尿病稱為單基因突變糖尿?。╩onogenicdiabetes）。典型的單基因突變糖尿病有：

青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕aturity-OnsetDiabetesoftheYong,MODY）

線粒體基因突變糖尿?。?/p>

MaternallyInheritedDiabetesandDeafness,MIDD)

新生兒糖尿?。∟eonatalDiabetesMellitus,NDM

）第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）WHO1999年將MODY歸為特殊類型糖尿病中的β細胞功能缺陷糖尿病之一，即單基因突變致胰島β細胞功能缺陷引起的糖尿病。MODY具有2型糖尿病表現(xiàn)，但發(fā)病一般在25歲以前。MODY的患病率具有明顯的種族差異性，在西歐高加索人群相對高發(fā)。第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）累及3代以上的家族成員，家族中一般有2個以上患者在25歲以前發(fā)病，

少年期往往無癥狀。呈常染色體顯性遺傳，與HLA無關(guān)。從口服糖耐量試驗（OGTT）異常到空腹血糖增高的自然病程進展緩慢。一般無酮癥酸中毒，至少在發(fā)病2年內(nèi)不依賴胰島素治療。在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并發(fā)癥。第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）——分類類型OMIM（OnlineMendelianInheritanceinMan

）

編號致病基因染色體MODY1125850HNF4A20q13MODY2125851GCK7p13MODY3600496HNF1A12q24.2.MODY4606392PDX113q12.1MODY5137920TCF217cen-q21.3MODY6606394NEUROD12q32MODY7610508KLF112p25MODY8609812CEL9q34MODY9612225PAX47q32MODY10613370INS11p15.5MODY11613375BLK8p23MODY12ABCC811p15.1MODY13KCNJ1111p15.1目前已明確至少13種基因與MODY相關(guān),最常見的有6種（MODY1-MODY6）第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY1——致病基因HNF-4α基因突變HNF-4α在肝臟、腎臟和腸中高表達，其作用主要包括：①調(diào)節(jié)胰島β細胞中胰島素基因表達及葡萄糖轉(zhuǎn)運體和糖代謝酶的基因表達；②在肝臟參與糖、膽固醇和脂肪酸代謝的基因表達。

在MODY家系中已報道了HNF-4α基因多個不同位點的突變，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天AnnM.M?ller,etal.JCEM,1999通過測序分析，在該MODY1家系中鑒定出了HNF-4α基因的Phe75fsdelT移碼突變MODY1——家系圖第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天HNF-4α催化嘌呤核苷和脫氧腺嘌呤核苷分別生成次黃嘌呤核苷和脫氧核苷。HNF-4α突變，導(dǎo)致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻使其

濃度升高，而脫氧腺嘌呤核苷對β細胞的毒性強，引起β細胞死亡，最終導(dǎo)致MODY1的發(fā)生。MODY1—發(fā)病機制第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天患者間胰島素分泌情況有很大差別，同時患者的診斷年齡

和發(fā)病年齡也因起病緩急而不一致。

胰島素分泌呈進行性減少，每年降低1%-4%。除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明顯低于家族中的

非糖尿病患者，還可表現(xiàn)為呼吸道和消化道癥狀。MODY1—臨床表現(xiàn)第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY2—致病基因GCK基因突變GCK基因在人的胰島β細胞和肝細胞中表達，

編碼葡萄糖激酶（GCK）。

目前已發(fā)現(xiàn)超過130種可引起MODY2的GCK突變，

包括大量的移碼突變和點突變。第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY2—家系圖Maciej

Borowiec,etalActaDiabetologica,2011通過測序分析，在該MODY2家系中鑒定出了GCK基因6號外顯子的Gly223Ser錯義突變第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY2—發(fā)病機制GCK是一種葡萄糖激酶，該酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，是一種葡萄糖代謝的限速酶。GCK基因突變通過損害β細胞對葡萄糖的感受功能，

導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌不足。第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY2—臨床表現(xiàn)本病有家族傾向，高血糖發(fā)生早但不嚴重，血糖水平介于正常人和典型的糖尿病之間。隨年齡增長，患者β細胞功能逐漸下降，但速度慢，

甚至終生無糖尿病的癥狀。絕大多數(shù)患者飲食控制即可，磺脲類藥物可有較好

效果，極少數(shù)需要胰島素治療。MODY2可在懷孕時檢測出異常。第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY3—致病基因HNF-1α基因突變HNF-1α同HNF-4α一樣，都在肝臟、腎臟、腸及β細胞中表達，

是許多肝臟基因重要的轉(zhuǎn)錄活化因子。

它在代謝過程中幫助某些肝細胞基因調(diào)節(jié)組織特異性表達，

也是哺乳動物INS基因的一個反式激活因子。第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY3—家系圖SuwattaneeKooptiwut,etal.BBRC,2009通過測序分析，在該MODY3家系中鑒定出了HNF-1α基因的G554fsX556移碼突變第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY3—發(fā)病機制HNF-1α是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過改變胰島素基因表達

影響胰腺發(fā)育，致使β細胞發(fā)育不良和進行性功能

喪失而發(fā)生糖尿病。第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY3—臨床表現(xiàn)MODY3患者的高血糖癥狀逐漸明顯，但不發(fā)生酮癥。部分患者表現(xiàn)有腎小管重吸收糖障礙，腎糖閾減低，

因而病人早期即可出現(xiàn)明顯多尿、多飲癥狀。早期飲食控制或口服降糖藥即可，但隨著年齡增長，

病情加重也需用胰島素治療。第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY4—致病基因IPF-1基因突變MODY4由IPF-1突變所致。IPF-1又稱PDX-1(pancreaticduodenalhomeobox-1)或IDX-1(isletduodenalhomeobox-1)。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺發(fā)育以及對胰島素基因表達和

β細胞的特定基因（包括GLU2、GCK和支鏈淀粉基因）的調(diào)控。第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY4—家系圖Horikawa,etal.naturegenetics,1997通過測序分析，在該MODY4家系中鑒定出了IPF-1基因的R177X無義突變第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY4—發(fā)病機制IPF-1基因支配胰腺早期發(fā)育，其突變將導(dǎo)致胰腺發(fā)育不良，最終導(dǎo)致MODY的發(fā)生。第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY4—臨床表現(xiàn)MODY4平均發(fā)病年齡在35歲左右。血糖升高時，

發(fā)作性腹痛、發(fā)熱和血淀粉酶活性增高是本病

的主要表現(xiàn)，后期可有脂肪瀉及腸道吸收不良，

緩解期無任何癥狀，少數(shù)有上腹部包塊形成。急性發(fā)作期多采用支持療法，給予低脂飲食及

抗膽堿能藥物，如有腸道吸收不良則用胰酶，

應(yīng)嚴格控制血糖。第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY5—致病基因HNF-1β基因突變HNF-1β也稱為TCF-2，在胰腺和腎表達，

可影響胰腺及腎臟的生長發(fā)育。第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY5—家系圖王亞超等，中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013通過測序分析，在該MODY5家系中鑒定出了HNF-1β基因的c.1861C>T錯義突變第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY5—發(fā)病機制HNF-1β可調(diào)控

HNF-4α(MODY1的致病基因)的轉(zhuǎn)錄，后者又進一步調(diào)控HNF-1α(MODY3的致病基因)的表達，最終導(dǎo)致

MODY5的發(fā)生。第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY5—臨床表現(xiàn)本病主要表現(xiàn)為腎性糖尿，其腎糖閾和最大葡萄糖重吸收率均降低，

往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其他腎小管功能障礙成為Fanconi綜合征的一部分。HNF-1β突變所致糖尿病很少在成年早期以前表現(xiàn)出來，一些病人

可能表現(xiàn)為兒科或腎病的臨床表現(xiàn)，腎囊腫很常見。第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY6—致病基因NeuoD1基因突變NeuoD1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在胰島、小腸、腦表達，

與胰腺內(nèi)分泌腺的發(fā)育有關(guān)。第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY6—家系圖Malecki,etal.Naturegenetics,1999通過測序分析，在該MODY6家系中鑒定出了NeuroD1基因的R111L錯義突變第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY6—發(fā)病機制NeuroD1可以激活I(lǐng)NS基因的轉(zhuǎn)錄，基因突變會影響NeuroD1蛋白的合成或NeuroD1蛋白與胰島素基因啟動子區(qū)的結(jié)合，最終導(dǎo)致

MODY6的發(fā)生。第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY6—臨床表現(xiàn)臨床上，無義突變家系的癥狀比錯義突變家系重。MODY6患者易發(fā)生糖尿病的并發(fā)癥，其糖尿病的病情輕重不一。第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY診斷常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有患者。家族內(nèi)至少有一個患者起病于25歲以前。診斷為糖尿病后最初兩年無需胰島素治療。確診需基因突變檢測。第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天MODY治療MODY治療方式主要取決于病因及高血糖的嚴重性。2/3病人不需用降糖藥物，

僅飲食和運動就能滿意控制血糖。在嚴重高血糖的病例，無論是何種基因突變型，

口服降糖藥物和胰島素治療都與T2DM類似。第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天是一種以血糖升高伴有耳聾為主要特征的特殊類型的糖尿病，由線粒體DNA突變引起的糖尿病，遺傳方式為母系遺傳。線粒體糖尿病劃歸為遺傳性β細胞功能缺陷性糖尿病。A3243G突變是目前所知最常見的線粒體突變糖尿病。線粒體基因突變糖尿病—概述第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天多在40歲以前起病，最早者11歲，但亦有遲至81歲才發(fā)病。常有輕至中度神經(jīng)性耳聾癥狀，但耳聾與糖尿病起病時間可不一致，可間隔20年。多數(shù)患者初診為2型糖尿病，多無酮癥傾向，但其體形消瘦，常伴有神經(jīng)性耳聾。發(fā)病時其胰島β細胞功能尚可，常用口服降糖藥治療。部分起病時需要胰島素治療。少數(shù)初診為1型糖尿病并發(fā)生過酮癥酸中毒。線粒體基因突變糖尿病—臨床特點第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天母系遺傳；發(fā)病年齡多在40歲以前；常伴神經(jīng)性耳聾；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；進行性胰島素分泌缺陷，常需胰島素治療。線粒體基因突變糖尿病—特征、診斷第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天線粒體基因突變糖尿病—家系1張冬梅，中南大學(xué)博士畢業(yè)論文，2003通過對線粒體基因3243、3316、3394位點的測序篩查，我們在該家系中鑒定出了線粒體基因的G3316A突變第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天先證者為男性，33歲發(fā)病，BMI31.1kg/m2。先證者既往有肥胖、高血壓和高脂血癥、高血糖。家族中其母親和外祖母均有“2型糖尿病”病史。入院時尿酮2+，血β-羥基丁酸為0.52mmol/L。該患者在糖尿病酮癥糾正后，胰島素用量逐漸減少，遂在出院1月后改用羅格列酮4mg/天控制血糖，血糖控制尚可(FBG6-7mmol/L，2hPPG8-10mmol/L，HbA1c5.9%)線粒體基因突變糖尿病—家系1張冬梅，中南大學(xué)博士畢業(yè)論文，2003第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天線粒體基因突變糖尿病—家系2ChenC,etal，NeurolIndia，2012通過測序分析，在該家系中鑒定出了線粒體基因的A3243G突變第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天線粒體基因突變糖尿病—發(fā)病機制

胰島素分泌缺陷：胰島β細胞內(nèi)線粒體DNA突變可導(dǎo)致線粒體蛋白合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，ATP/ADP比值下降，影響K+通道與Ca2+的開關(guān)，致使葡萄糖刺激的胰島素分泌下降。β細胞程序性死亡：線粒體基因突的個體β細胞明顯減少,表明線粒體基因缺陷可能選擇性地破壞β細胞。第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天飲食：

該病患者體型偏瘦,可適度放寬飲食限制。運動：

因血乳酸水平偏高,本病患者提倡輕度運動。降糖藥物：

應(yīng)避免使用雙胍類藥物,以免發(fā)生乳酸酸中毒。

磺脲類藥物可用于胰島功能尚可者,但應(yīng)盡早用胰島素治療。其它藥物治療：環(huán)孢素可預(yù)防由于通道開放所致的細胞凋亡,

從而治療線粒體糖尿病?；蛑委煟荷刑幱趯嶒炿A段。線粒體基因突變糖尿病—治療第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天新生兒糖尿病—定義新生兒糖尿?。∟eonatalDiabetesMellitus,NDM）是指出生后6個月內(nèi)發(fā)病的糖尿病，是一種罕見的糖尿病。第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天新生兒糖尿病—分類NDM發(fā)病率較低，約為1/400000，主要有兩種類型：短暫性新生兒糖尿?。╰ransientneonataldiabetesmellitus，TNDM），可緩解并可終止治療，但成年后可能復(fù)發(fā)永久性新生兒糖尿病(Permanentneonataldiabetesmellitus，PNDM)，需終身治療。新生兒糖尿病約45%短暫性(TNDM)約10%綜合征及胰腺再生障礙性貧血約45%永久性(PNDM)第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天新生兒糖尿病—突變基因永久性新生兒糖尿病PDX-1/IPF-1*Glucokinase-GCK*HNF-1β*FOXP3(IPEXSyndrome）EIF2AK3KATPKIR6.2（KCNJ11）Others短暫性新生兒糖尿病ZAC/PLAGL1KCNJ11ABCC8Others注：*表示純合突變導(dǎo)致永久性新生兒糖尿病，雜合突變導(dǎo)致MODY第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天新生兒糖尿病—家系A(chǔ)ndreyP.Babenko，etal.NEJM,2006永久性短暫性ABCC8基因的不同突變可以分別導(dǎo)致永久性及短暫性新生兒糖尿病第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天新生兒糖尿病—治療使用磺脲類藥物能夠使β細胞膜去極化，促進鈣內(nèi)流，從而促進胰島素分泌。高劑量磺脲類藥物可取代90%的KCNJ11突變NDM患兒的胰島素治療。第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病是在遺傳易感基因的基礎(chǔ)上，在環(huán)境因素作用下，引發(fā)由免疫細胞介導(dǎo)的特異性自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細胞大量損傷和破壞，引起胰島素的絕對缺乏。1型糖尿病為多基因遺傳病，其發(fā)病的遺傳因素與HLA密切相關(guān)，除此之外，還與INS,CTLA-4,PTPN22等基因相關(guān)。2013年發(fā)表在CellMetabolism雜志上的一項新的研究更新了我們的認識：SIRT1單個基因的突變也可導(dǎo)致β細胞的破壞和死亡，從而發(fā)生1型糖尿病。SIRT1基因突變致1型糖尿病Biason-LauberA,etal,CellMetab,2013第50頁,共56頁，2024年2月25日，星期天Biason-LauberA,etal,CellMetab,2013紅色圖標：患有自身免疫性疾病(III-1,III-4,IV-1,IV-2個體患有經(jīng)典1型糖尿病