乳腺癌的分子分型

關(guān)于乳腺癌的分子分型BiologicalChemotherapy3000BC1500’s1800’sSurgery193719501997RadiotherapyHormonalmanipulation第2頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天282例，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)，1993~2000年在theRoyalMarsdenHospital治療的原發(fā)性乳腺癌（化療方案含蒽環(huán)類藥物）CK5/6、CK14、CK17（免疫組化），三者有一個(gè)指標(biāo)為陽(yáng)性---A組，共49例（17．4%），對(duì)照組49例配對(duì)原則：

①年齡（差別在10歲以內(nèi)）、淋巴結(jié)狀態(tài)（陰性、1~4個(gè)+、≥5個(gè)+）、組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)

②符合上述兩個(gè)條件的病人，然后參考病人確診的日期，時(shí)間最接近的即為配對(duì)對(duì)象第3頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天A組B組第4頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天A組A組B組B組第5頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天A組A組B組B組第6頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天A組A組B組B組第7頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天與對(duì)照組B組相比，A組（CK5/6、CK14、CK17三者有一個(gè)指標(biāo)為陽(yáng)性）即使接受了含蒽環(huán)類藥物的化療方案，其無(wú)病生存率和總生存率也較低。同樣的組織病理學(xué)分型，同樣的臨床分期，相似的年齡，相似的治療計(jì)劃，為何預(yù)后相差較大？第8頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天●目前,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用及診療手段的不斷提高,乳腺癌的研究已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展:早期腫瘤的檢出率和治愈率不斷提高,患者總死亡率逐漸下降。但是對(duì)于乳腺癌仍存在大量的困惑亟待解決,其中重要的一點(diǎn)就是,相同臨床分期或病理類型的患者,采用同一方案治療,其治療的敏感性及患者預(yù)后存在明顯的差異?！袷聦?shí)上,乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病。即使是組織形態(tài)學(xué)相同的腫瘤,其分子遺傳學(xué)改變也可能不盡一致,從而導(dǎo)致腫瘤治療和預(yù)后的差別。第9頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌的病理分型目前多采用的病理分型1、非浸潤(rùn)性癌也叫原位癌(導(dǎo)管內(nèi)癌、小葉原位癌及乳頭濕疹樣乳腺癌）。指癌細(xì)胞局限在基底膜以上。轉(zhuǎn)移很少，預(yù)后很好。2、早期浸潤(rùn)性癌早期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、早期浸潤(rùn)性原位癌。癌細(xì)胞侵及基底膜向間質(zhì)浸潤(rùn)，仍是早期第10頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、浸潤(rùn)性特殊癌包括乳頭樣癌、髓樣癌（有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）、小管癌、腺樣囊性癌、粘液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細(xì)胞癌、乳頭濕疹樣癌。分化高，預(yù)后較好4、浸潤(rùn)性非特殊癌包括浸潤(rùn)性小葉癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、硬癌、單純癌、髓樣癌（無(wú)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）、腺癌。此性分化低，預(yù)后差。其中硬癌最多見(jiàn)，占60%。第11頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期以來(lái),腫瘤形態(tài)學(xué)一直是病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn),并成為臨床治療的依據(jù)，是臨床上較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。乳腺癌的異質(zhì)性提示乳腺癌可能存在不同的分子亞型。目前,乳腺癌分子分型研究正在開展中。以腫瘤分子表達(dá)差異為基礎(chǔ)的乳腺癌分子分型的提出對(duì)于解決腫瘤的異質(zhì)性、分期的合理性、預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性及乳腺癌的個(gè)體化治療將提供重要的依據(jù)。第12頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤分子分型的提出腫瘤分子分型是最早由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所于1999年提出的。腫瘤分子分型即通過(guò)綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤的分類提供更多的信息,使腫瘤的分類基礎(chǔ)由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的腫瘤分類系統(tǒng)。第13頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天2000年,Perou等最先對(duì)乳腺癌的基因表達(dá)進(jìn)行研究,并提出了乳腺癌的分子分型。由此而寫的論文《Molecularportraitsofhumanbreast》,發(fā)表于當(dāng)年的Nature雜志上。乳腺癌分子分型的提出第14頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天●通過(guò)對(duì)42例乳腺腫瘤患者的65份標(biāo)本進(jìn)行含有8102個(gè)人類基因的cDNA芯片檢測(cè)后發(fā)現(xiàn):同一腫瘤的基因表型相對(duì)穩(wěn)定,化療前后及腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的基因表達(dá)無(wú)明顯改變,而不同腫瘤之間基因表達(dá)則存在著較大差別?！裢ㄟ^(guò)比較,Perou等選取出496個(gè)在不同腫瘤之間具有明顯差異表達(dá)的“固有基因亞群”,并據(jù)此將檢測(cè)標(biāo)本分為雌激素受體(ER)陽(yáng)性及陰性兩組?！馝R(+)組基因表達(dá)情況與乳腺腔上皮細(xì)胞表達(dá)相似,因此又被稱為腔上皮型乳腺癌(luminal型),并被進(jìn)一步分為luminalA型[ER(+)/HER-2(-)]及l(fā)uminalB型[ER(+)/HER-2(+)]兩型?！窀鶕?jù)腫瘤基因表型ER(-)組被分為3型:HER-2(+)型[ER(-)/HER-2(+)]、基底細(xì)胞樣(basal-like)型[ER(-)/HER-2(-)]及正常乳腺樣(normalbreast-like)型。第15頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.腔型A---luminalA(ER+and/orPR+,HER2-）2.腔型B--luminalB(ER+and/orPR+,HER2+)3.HER2過(guò)表達(dá)型---(ER-,PR-,HER2+)4.正常乳腺樣型---normalbreast-like5.基底細(xì)胞樣型---basal-like(ER-,PR-,HER2-,CK5/6+)第16頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天各亞型乳腺癌的免疫表型及基因改變Luminal型:是乳腺癌分子分型中最多見(jiàn)的一種類型。包括luminalA和luminalB型乳腺癌,均屬于ER陽(yáng)性乳腺癌,同時(shí)均表達(dá)腺上皮型細(xì)胞角蛋白CK8/18。該型乳腺癌雖然也存在腫瘤的異質(zhì)性,但幾乎均有雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)。luminal型乳腺癌除具有激素受體和CK8/18表達(dá)陽(yáng)性的特點(diǎn)外,Forkhead-boxA1(FOXA1)的表達(dá)可能是其另一表達(dá)特點(diǎn),FOXA1的表達(dá)與luminalA型乳腺癌密切相關(guān)。在基因水平上的改變,通過(guò)cDNA基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌的分子表達(dá)水平差異進(jìn)行分析顯示,luminalA型乳腺癌的雌激素受體(ESR1)基因明顯高表達(dá),同時(shí)其他一些雌激素誘導(dǎo)基因如LIV-1、雌激素相關(guān)基因GATA結(jié)合蛋白3(GATA3)、XBP1及編碼CK8、CK18的KRT8、KRT18基因等表達(dá)也明顯上調(diào),并出現(xiàn)具有特征性的survivin、ACAA1、ACOX1基因表達(dá)下降。LuminalB乳腺癌低至中度表達(dá)luminalA型分子特征,而增殖相關(guān)基因則相對(duì)高表達(dá)。第17頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天●HER-2(+)型:以HER-2陽(yáng)性表達(dá)為特征,根據(jù)組織異質(zhì)性又可分為低級(jí)別和高級(jí)別。其分子特征是ERBB2基因明顯擴(kuò)增,同時(shí)伴有17號(hào)染色體上與erbB-2基因擴(kuò)增相關(guān)基因如GRB7、TRAP100等表達(dá)上調(diào)而RAD5、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi(GSTP1)、RRM2等表達(dá)下降?！?/p>

Normalbreast-like型:其免疫表型為ER(-)/HER-2(-),同時(shí)基底上皮分子標(biāo)志物,如CK5/6、CK14、CK17及EGFR陰性表達(dá)。Normalbreast-like型乳腺癌基因表達(dá)與正常乳腺組織、腺纖維瘤表達(dá)相似,高表達(dá)基底上皮及脂肪組織基因特征,而對(duì)于腔上皮細(xì)胞相關(guān)基因則低度表達(dá)。各亞型乳腺癌的免疫表型及基因改變第18頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天basal-like型:是目前研究最為廣泛的一種分子亞型。以ER(-)/HER-2(-)及基底上皮分子標(biāo)志物,如CK5/6、CK14、CK17和/或EGFR高表達(dá)為其特征。關(guān)于其他乳腺癌分子標(biāo)志物在basal-like型乳腺癌中的表達(dá),basal-like型乳腺癌除呈現(xiàn)出上述特征性表達(dá)外,大多數(shù)該型癌對(duì)Vimentin抗體具有免疫原性,同時(shí),P-鈣黏附素、層黏連蛋白、P63、c-kit等在basal-like型乳腺癌中表達(dá)亦升高,而bcl-2則低表達(dá)或失表達(dá),可能為乳腺癌分子分型提供新的標(biāo)志物。此外,部分basal-like型乳腺癌可表達(dá)CK8/18等低分子質(zhì)量細(xì)胞角蛋白,說(shuō)明腫瘤細(xì)胞既可向基底細(xì)胞/肌上皮細(xì)胞分化,也可向腺腔型上皮分化。該型乳腺癌可能來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞。目前,關(guān)于basal-like型乳腺癌基因水平的研究較為深入。有研究發(fā)現(xiàn)在basal-like型乳腺癌中,雌激素相關(guān)基因失表達(dá)或表達(dá)下調(diào),而γ-氨基丁酸(GABA)、KRT5、KRT17、TRIM29、EGFR、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-2(TGFβ2)、基質(zhì)金屬蛋白酶14(MMP14)、TM4SF1及增殖相關(guān)基因表達(dá)明顯上調(diào),形成基底細(xì)胞乳腺癌基因組,PTEN基因的丟失亦常見(jiàn)于ER陰性、HER-2陰性表達(dá)的乳腺癌患者中。此外,basal-like型乳腺癌多伴有雜合性缺失(LOH),其LOH較常見(jiàn)18q、5q及p區(qū)域,與乳腺癌常發(fā)生的17p、17q、6q、11q、14q區(qū)域的LOH不同,從而顯示出basal-like型乳腺癌的特征性改變。各亞型乳腺癌的免疫表型及基因改變第19頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的臨床特征

●luminal型屬于內(nèi)分泌治療敏感性腫瘤,其內(nèi)分泌治療的敏感性與ER水平呈正相關(guān)。其中l(wèi)uminalA型HER-2表達(dá)陰性,內(nèi)分泌治療療效明顯優(yōu)于luminalB型,在各亞型乳腺癌中預(yù)后最佳。luminalB型乳腺癌由于HER-2表達(dá)陽(yáng)性,對(duì)他莫昔芬的反應(yīng)性低于luminalA型,但改用其他作用機(jī)制的內(nèi)分泌治療仍有效。●對(duì)于Normalbreast-like型乳腺癌,目前報(bào)道較少,其預(yù)后與luminalA型接近,預(yù)后較佳。第20頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的臨床特征HER-2(+)型乳腺癌患者由于激素受體陰性表達(dá),內(nèi)分泌治療無(wú)效,但患者化療效果較好,并且是HER-2靶向治療藥——Heceptin治療的適應(yīng)病例。研究表明HER-2(+)型乳腺癌對(duì)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)類(AC)化療方案的療效明顯優(yōu)于luminal型,前者的臨床緩解率可達(dá)70%,而后者為47%,同時(shí)兩者病理完全緩解率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER-2(+)型乳腺癌雖然對(duì)化療較為敏感,但預(yù)后較差,5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率及總生存率均低于luminal型。第21頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的臨床特征關(guān)于basal-like型乳腺癌的臨床預(yù)后,目前研究顯示,與其他類型乳腺癌相比較,其預(yù)后最差,患者無(wú)病生存率及總生存率均明顯降低。basal-like亞型是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素,無(wú)論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否,患者無(wú)病生存間期及總生存期均明顯縮短,成為除腫瘤大小外最重要的患者預(yù)后預(yù)測(cè)因子。此外對(duì)basal-like型乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),其轉(zhuǎn)移多發(fā)生于內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng),如肝臟、肺、脊髓、腦等部位,而很少出現(xiàn)其他乳腺癌最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移,分析可能與其特異性基因表達(dá)產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞宿主選擇性有關(guān)。對(duì)于basal-like型乳腺癌的治療,由于其激素受體及HER-2均陰性表達(dá),對(duì)內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無(wú)效,因此只能選擇化療。與非basal-like型乳腺癌相比較,basal-like型乳腺癌具有更高的化療敏感性。basal-like型乳腺癌的化療敏感性與其組織學(xué)高分級(jí)及激素受體陰性表達(dá)密切相關(guān),雖然對(duì)術(shù)前新輔助化療敏感,病理緩解率高,但在乳腺癌的分子分型中,其預(yù)后仍最差。第22頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的靶向治療隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,分子靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用,成為今后乳腺癌治療的發(fā)展趨勢(shì)。在乳腺癌分子分型中,HER-2(+)亞型乳腺癌以erbB-2基因明顯擴(kuò)增為其分子特征,因此過(guò)度表達(dá)的HER-2基因成為其治療的重要靶點(diǎn)之一。研究表明,針對(duì)HER-2基因的曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌患者,其有效率及生存期明顯提高;同時(shí),對(duì)于erbB-2基因明顯擴(kuò)增的早期乳腺癌患者,聯(lián)合應(yīng)用兩者進(jìn)行術(shù)后輔助治療,可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低50%,明顯延長(zhǎng)無(wú)病生存期。第23頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的靶向治療basal-like型乳腺癌由于其特有的分子表達(dá)譜的改變,對(duì)內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無(wú)效,治療途徑單一,因此尋找新的治療靶點(diǎn)成為提供個(gè)體化治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵。根據(jù)basal-like型乳腺癌的基因表型,推測(cè)其可能的靶點(diǎn)包括:細(xì)胞表面受體,如EGFR、c-kit,MAP蛋白激酶通路;蛋白激酶B(AKT)通路;DNA損傷修復(fù)阻斷劑,如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻斷劑等。此外,在基因表型中上調(diào)表達(dá)的TGFβ2、MMP14,TM4SF1等均有可能成為basal-like型乳腺癌的治療靶點(diǎn),發(fā)揮抗腫瘤的作用。第24頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天乳腺癌各分子亞型基因表型及臨床病理學(xué)特點(diǎn)分子分型基因表達(dá)免疫表型組織學(xué)類型治療與預(yù)后靶向治療位點(diǎn)lminalAESR1、LIV1↑GATA3、XBP1↑survivin、ACOX1↓ER(+)/HER-2(-)浸潤(rùn)性小葉癌內(nèi)分泌治療效果最佳預(yù)后最好luminalB低到中度表達(dá)腔上皮基因特征,而增殖相關(guān)基因則相對(duì)高表達(dá)ER(+)/HER-2(+)導(dǎo)管癌內(nèi)分泌治療仍有效預(yù)后較好HER2過(guò)表達(dá)型Erb-B2、GRB7↑TRAP100↑RAD5、GSTP1↓RRM2↓ER(+)/HER-2(+)多形性小葉癌內(nèi)分泌無(wú)效，化療效果較好，預(yù)后較差HER-2基因第25頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天