慢性乙型肝炎防治指南版指南

關(guān)于慢性乙型肝炎防治指南版指南一、病原學(xué)屬嗜肝DNA病毒科，部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV的抵抗力較強(qiáng)。cccDNA半壽期較長(zhǎng)，很難從徹底清除。A~I9個(gè)基因型，我國(guó)以C型和B型為主。

B型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少疾病進(jìn)展，對(duì)干擾素α應(yīng)答率高于C型；A基因型患者高于D基因型。

第2頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、流行病學(xué)HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。

2006年流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。第3頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、流行病學(xué)HBV是血源傳播性疾病主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，一般不會(huì)傳染HBV。第4頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、自然史感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。嬰幼兒期HBV感染可人為地劃分為4個(gè)期：免疫耐受期免疫清除期非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期

再活動(dòng)期：多表現(xiàn)為HBeAg陰性，有HBVDNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。

第5頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、自然史并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期

年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高。慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)

免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染非肝硬化的患者較少發(fā)生于HCC第6頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、預(yù)防（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防：預(yù)防HBV感染最有效的方法接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，在出生后24h內(nèi)盡早注射HBIG，同時(shí)在不同部位接種疫苗，可提高母嬰傳播阻斷率對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對(duì)無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，接種后1~2個(gè)月檢測(cè)抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果可持續(xù)12年，一般不需進(jìn)行監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)。高危人群如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。

第7頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、預(yù)防(二)切斷傳播途經(jīng)(三)意外暴露后HBV預(yù)防(四)對(duì)患者和攜帶者的管理第8頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

五、臨床診斷

慢性HBV感染分為：（一）慢性乙型肝炎

1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎

2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化

1．代償期肝硬化

2．失代償期肝硬化（三）攜帶者

1．慢性HBV攜帶者

2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（四）隱匿性慢性乙型肝炎

第9頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天

六、實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）生物化學(xué)檢查1．血清ALT和AST2．血清膽紅素3．血清白蛋白4．凝血酶原時(shí)間（PT）及PTA5．膽堿酯酶6．甲胎蛋白（AFP）

第10頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）HBV血清學(xué)檢測(cè)

（三）HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)1．HBVDNA定量檢測(cè)

HBVDNA以國(guó)際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測(cè)方法的不同，1IU相當(dāng)于5.6拷貝。

2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)第11頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、影像學(xué)診斷可進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。

主要目的是監(jiān)測(cè)臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。

肝臟彈性測(cè)定（hepaticelastography）：優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化／早期肝硬化。

第12頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天八、病理學(xué)診斷肝組織活檢的目的評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥。

界面肝炎；肝細(xì)胞變性、壞死；纖維間隔；肝硬化慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）。第13頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天九、治療的總體目標(biāo)慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

第14頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證

一般適應(yīng)證包括：(1)HBeAg陽(yáng)性者，HBVDNA≥105

拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/mL）；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104

拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/mL）(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第15頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證

對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療

（1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。

（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。

（3）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。

第16頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證在治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，可將AST水平作為主要指標(biāo)第17頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、干擾素

治療

我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素

（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干擾素

（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者。有研究認(rèn)為，普通IFN-

療程至少1年才能獲得較好的療效（Ⅱ）。

第18頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、干擾素

治療

(一)干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2

108

拷貝／ml；[<4

107IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出（II）。

其中治療前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素有研究表明，在PEGIFN-

2a治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用

第19頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、干擾素(二)干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪治療前應(yīng)檢查：(1)生化學(xué)指標(biāo)；(2)血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3)病毒學(xué)標(biāo)志；(4)中年以上患者，應(yīng)作心電圖和測(cè)血壓；(5)排除自身免疫性疾??；(6)(HCG檢測(cè)以排除妊娠。治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1)開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2)生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3)病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌撸瑧?yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿。缓笤匍_(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5)應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

第20頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、干擾素(三)干擾素的不良反應(yīng)及其處理1．流感樣癥候群可在睡前注射IFN-

，或同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療(Ⅲ)。3．精神異常癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-

，必要時(shí)神經(jīng)精神科會(huì)診4．自身免疫性疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。第21頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十一、干擾素(四)干擾素治療的禁忌證干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史

(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0

109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)<50

109/L，總膽紅素

51

mol/L（特別是以間接膽紅素為主者。）第22頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療

（一）目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類似物藥物有5種，我國(guó)已上市4種。1.拉米夫定（lamivudine，LAM）

國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，100mgqd可明顯抑制HBVDNA水平;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28％和35％；治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。我國(guó)臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。

拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)

第23頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療2.阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)

對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3年時(shí)，HBVDNA<1000拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBVDNA<1000拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效。

第24頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療3.恩替卡韋(entecavir,ETV)

對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBVDNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）。對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBVDNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70%。長(zhǎng)期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果。日本研究恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7％~3.3％。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高，故不宜再提倡。第25頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療4.替比夫定（telbivudine，LdT）HBeAg陽(yáng)性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBVDNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBVDNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。基線HBVDNA<109拷貝/mL及ALT

2ULN的HBeAg陽(yáng)性患者，或HBVDNA<107拷貝/mL的HBeAg陰性患者，經(jīng)治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率。總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。第26頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療5.替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變。第27頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療（二）核苷（酸）類似物治療的相關(guān)問(wèn)題1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè):（1）生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。2.治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè):（1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。

第28頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療3.預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療:有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。核苷（酸）類似物治療路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。第29頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療4.密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題:用藥劑量使用方法是否有漏用藥物是否自行停藥

確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。第30頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十二、核苷（酸）類似物治療5.少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。第31頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷(酸)類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月(II-3)。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。

第32頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十四、中藥及中藥制劑治療中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)驗(yàn)證其抗病毒效果。

第33頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)(一)慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-

或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2)。對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行1次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲檢查。第34頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)

(二)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)(II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。2．聚乙二醇IFN-

2a180

g，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。3．聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（I）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第35頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)4．拉米夫定100mgqd，在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥(II)，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。5．阿德福韋酯10mgqd，療程可參照拉米夫定(II)。6．恩替卡韋0.5mgqd。療程可參照拉米夫定。7.替比夫定600mgqd。療程可參照拉米夫定。第36頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)(三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。1．普通IFN-

劑量用法同前，療程至少1年(I)。2．聚乙二醇IFN-

2a180

g，劑量用法同前，療程至少1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第37頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)3．拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定劑量用法同前療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。第38頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)(四)代償期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。

第39頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)(五)失代償期乙型肝炎肝硬化患者

對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(II－2)干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。

第40頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)（六）核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)盡量避免使用核苷（酸）類似物。2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。3.治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測(cè)HBVDNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。第41頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn)4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少，有關(guān)的治療推薦意見(jiàn)主要根據(jù)體外研究結(jié)果。對(duì)于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對(duì)于未應(yīng)用過(guò)其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。5.盡量避免單藥序貫治療：對(duì)某一核苷（酸）類發(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對(duì)多種苷（酸）類耐藥的變異株。第42頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理(一)經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無(wú)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療（Ⅰ）。

（二）對(duì)于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（Ⅲ）。

第43頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理(三)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。

第44頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理

在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間(II-1,II-3)：（1）對(duì)于基線HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月（Ⅲ）（2）基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)（Ⅲ）。（3）對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（5）核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。第45頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理（四）HBV/HCV合并感染患者的治療

對(duì)此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。如患者HBVDNA≥104拷貝/mL，而HCVRNA測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBVDNA水平高且可檢測(cè)到HCVRNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBVDNA無(wú)應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。

第46頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理（五）HBV和HIV合并感染患者的治療對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療（Ⅲ）。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢（Ⅱ-3）。對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD4＞500／mm3），應(yīng)選用無(wú)抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無(wú)抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療（Ⅱ-3）。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療（Ⅲ）。當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物（Ⅱ-3）。

第47頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理（六）乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過(guò)，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療（III）。

HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療（III）。（七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）

初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBVDNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期，因此，對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

第48頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理（八）肝移植患者

對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBVDNA可檢測(cè)到，最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，100mgqd術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG(II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。對(duì)于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）

第49頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理（九）妊娠相關(guān)情況處理

育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕（I）。

在口服抗病毒藥物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級(jí)藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書(shū)的情況下，治療可繼續(xù)。

妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書(shū)的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療（III）。

第50頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十六、特殊情況的處理（十）兒童患者對(duì)于12歲以上（體重≥35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-

治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3~6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療(I)，或阿德福韋酯。第51頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十七、抗炎、抗氧化和保肝治療

HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)(Ⅱ-2，II-3)?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。

第52頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十八、抗纖維化治療有研究表明，經(jīng)IFN-

或核苷(酸)類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。多個(gè)抗肝纖維化中成藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。第53頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十九、患者隨訪治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBVDNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBVDNA陰性者，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBVDNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對(duì)于ALT正常但HBVDNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBVDNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。第54頁(yè),共61頁(yè)，2024年2月25日，星期天十九、患者隨訪對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像(必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。第55頁(yè),共6