免疫細胞療法

關于免疫細胞療法221

前言234分類治療流程原理發(fā)展5展望第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天31前言傳統(tǒng)的手術或癌癥藥物是直接針對腫瘤細胞；而免疫療法是針對人體免疫系統(tǒng)，增強免疫效應來殺滅腫瘤細胞，從而治療癌癥?！懊庖忒煼ā北弧秙cience》雜志評為：2013年度十大科學突破之首。免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且會革命性地改變治療癌癥的理念。第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天4“引文桂冠獎”是湯森路透官方根據(jù)文章引用率、成果認可度、諾獎評委會及往屆諾獎分析等因素提出的諾貝爾獎預測，自2002年以來已成功預測39名諾獎得主。其中物理學和經(jīng)濟學獎已經(jīng)連續(xù)三年預測成功今年公布的引文桂冠獎包括引力波探測、癌癥免疫療法的研究人員。第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天5抗癌藥物發(fā)展中的三次大的革命:

第一次是1940年后開始出現(xiàn)的細胞毒性化療藥物，現(xiàn)在絕大多數(shù)臨床使用的化療藥物都屬于這一類。和放療一樣，化療藥物的死穴是它們本身并不能區(qū)分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時也會殺死大量人體正常的需要分裂的干細胞，這就是為什么化療對細胞生長比較旺盛的骨髓細胞、肝細胞、腸胃表皮細胞等都有非常嚴重的副作用。第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天6臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制：藥物太少不能起到殺死癌細胞的作用，藥物太多會產(chǎn)生過于嚴重的副作用，對患者造成“不可逆?zhèn)Α?，甚至死亡。?頁,共35頁，2024年2月25日，星期天7抗癌藥物的第二次革命是從20世紀90年代開始研究，到2000年后在臨床上開始使用的“靶向治療”。由于普通化療的治療指數(shù)低，副作用強，科學家一直在尋找能特異性殺死癌癥細胞而不影響正常細胞的治療手段。第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天820世紀70年代致癌基因的發(fā)現(xiàn)使這個想法成為了可能，因為很多致癌基因在正常細胞里都不存在！科學家開始嘗試開發(fā)特異的藥物來抑制癌癥獨有的致癌基因，理論上這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天9第一個真正意義上針對癌癥突變的特異靶向藥物是2001年上市的用于治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列維克（Gleevec)。這個藥物的橫空出世，讓BCR-ABL突變慢性白血病患者5年存活率從30%一躍到了89%。第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天10第三次革命就是我們正在經(jīng)歷的癌癥免疫療法的成功！免疫療法，相對于傳統(tǒng)化療或靶向治療有一個本質(zhì)區(qū)別：“免疫療法”針對的是免疫細胞，而不是癌癥細胞。第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天112011年，第一個真正意義上的癌癥免疫藥物易普利姆瑪（Yervoy）上市。但它的上市并沒有在市場上掀起太大波瀾，因為它雖然增加了一些患者的生存時間，但很多患者對它沒有反應，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天12“免疫療法”的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥。因此，相對以上傳統(tǒng)治療中的缺陷，“免疫療法”在理論上有巨大優(yōu)勢：①它不損傷反而增強免疫系統(tǒng)；②免疫系統(tǒng)被激活后理論上可以治療多種癌癥，因此對更多患者會有效；③免疫系統(tǒng)的強大可以抑制癌細胞進化出抗藥性，降低癌癥復發(fā)率。第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天132原理通過增強患者自身免疫系統(tǒng)對癌癥細胞的殺傷和控制作用來達到治療癌癥的目的。主要通過對人體自身外周血液中的單核細胞進行特殊培養(yǎng)、增殖，使其具備特異性殺傷腫瘤的能力，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，起到治療及預防腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用。第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天143分類非特異性免疫刺激劑免疫過繼療法免疫檢查點阻斷劑癌癥疫苗第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天151、非特異性免疫刺激劑

主要方法是利用細胞因子活化調(diào)節(jié)免疫細胞，增強免疫反應，殺傷腫瘤細胞。比如大家熟悉的白介素、干擾素、胸腺法新、胸腺五肽、重組人粒細胞集落刺激因子等等，就屬于免疫刺激劑。第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天162、免疫過繼療法

主要過程是：抽取患者自體免疫細胞——體外篩選并擴增——回輸患者體內(nèi)——殺滅腫瘤。主要原理就是回輸免疫細胞，因此也稱為細胞療法。第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天173、免疫檢查點阻斷劑

因為人體內(nèi)存在免疫抑制機制，防止激活的免疫反應在消滅抗原的同時，損傷到正常細胞。腫瘤細胞則利用這種免疫抑制機制，在細胞外表現(xiàn)抑制性配體，減弱免疫系統(tǒng)的攻擊，進行免疫逃逸，得以大量惡性增殖。免疫檢查點阻斷劑可以關閉這種免疫抑制機制，使得免疫系統(tǒng)可以對腫瘤細胞展開強有力的攻擊。第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天18其主要靶點有2個：程序性死亡-1受體（Programmedcelldeathprotein1，PD-1）及其配體PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CytotoxicT-LymphocyteAntigen4，CTLA-4)。

第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天194、癌癥疫苗

分為預防性疫苗與治療性疫苗，可以在一定程度上預防或治療癌癥。第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天203治療流程1、用先進的血細胞分離機采集患者自身一定量的外周單核細胞。2、在GMP實驗室里，分離單個核細胞置于培養(yǎng)瓶中，加入培養(yǎng)液和細胞因子刺激細胞活化增值。3、經(jīng)過7~14天細胞培養(yǎng)，細胞數(shù)增至原有數(shù)量的幾百到上千倍，免疫殺傷能力增加20~100倍。第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天214、采血后的第7~14天，開始回輸DC、CIK細胞。5、經(jīng)過多個療程的治療，有效殺除患者體內(nèi)腫瘤細胞，促進康復，改善患者的生活質(zhì)量。第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天22DCCIKNK名稱樹突細胞細胞因子誘導的殺傷細胞自然殺傷細胞作用抗原呈遞，激發(fā)B和T淋巴細胞介導的免疫反應同時表達CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子，殺滅腫瘤細胞和病毒感染細胞。識別并消除腫瘤或病毒感染的細胞第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天23CIK（cytokine-inducedkiller，細胞因子誘導的殺傷細胞），是將人外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子（如抗CD3單克隆抗體、IL-2和IFN-γ等）共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞。由于該種細胞同時表達CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子,故又被稱為NK細胞樣T淋巴細胞,兼具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點。第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天24細胞免疫是由T淋巴細胞介導的，T淋巴細胞在對腫瘤細胞殺傷的時候是有MHC限制性的，即CD4+T細胞只能識別MHC-II類復合物，CD8+T細胞只能識別MHC-I類復合物，兩種T細胞不能識別不表達相應MHC的細胞，所以具有限制性。非限制殺瘤一般指不需要MHC識別即可殺傷腫瘤，通常包括NK細胞和CIK細胞。

第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天25因此,應用CIK細胞被認為是新一代抗腫瘤過繼細胞免疫治療的首選方案。CIK細胞中的效應細胞CD3+和CD56+細胞在正常人外周血中較少，僅1%—5%。第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天261.CIK細胞增殖速度快，抗腫瘤活性細胞可大量增殖，且細胞活性也大大增強。2.CIK細胞具有識別腫瘤的機制，對正常的細胞無毒性作用。3.殺瘤譜廣，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、腸癌等多種腫瘤的治療，對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感。第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天274.是典型的個性化生物治療模式。將這類細胞回輸后，還能使機體免疫能力提高，產(chǎn)生特異的抗病毒作用，從而對腫瘤治療施以雙重的作用。5.由于CIK細胞是活化的自體細胞，用起來非常安全。第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天28發(fā)表在Nature上的一項研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細胞中的遺傳變異能夠?qū)е翽D-L1蛋白表達增強。研究小組描述了他們對成人T細胞白血病/淋巴瘤病例的測序結果，發(fā)現(xiàn)這些變異有望被用作癌癥患者的生物標志物。第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天29發(fā)表在Cell上的一項研究中，研究人員分析了治療前黑色素瘤活組織樣本的mutanomes和轉(zhuǎn)錄組，以期鑒定出影響患者對PD-1療法敏感性或抵抗性的因素。結果發(fā)現(xiàn)，整體高突變負荷與改善生存相關，響應PD-1療法的患者擁有豐富的BRCA2突變。第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天30發(fā)表在CellReports上的一項研究：用腫瘤細胞抗擊腫瘤的癌癥免疫療法VIB/UGent的研究人員發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細胞當作疫苗，能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天31魏則西事件

21歲滑膜肉瘤患者魏則西的離世，讓其生前曾接受的“免疫細胞療法”成為眾矢之的。

此前多年，包括CIK、DC-CIK等免疫細胞療法雖未經(jīng)批準，卻在醫(yī)療機構普遍開展臨床應用。

“魏則西事件”引起輿論關注之后，國家衛(wèi)計委再度明令叫停，要求自體免疫細胞治療技術按臨床研究規(guī)定執(zhí)行。第31頁,共35頁，2024年2月25日，星期天32魏則西使用的“靶向藥”Keytruda正屬于PD-1抗體藥物，是被美國FDA批準的首個PD-1抗體藥物。