乳腺癌的靶向治療

關(guān)于乳腺癌的靶向治療分子靶向治療分子靶向治療-----在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后只會(huì)特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。第2頁,共15頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌與靶向治療通常乳腺癌的治療是以手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療和放射治療相結(jié)合的綜合治療，經(jīng)過長期的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，以上四種治療方法取得了穩(wěn)定、可靠的療效，但隨著時(shí)間的推移，作為傳統(tǒng)治療手段其在發(fā)展中遇到了瓶頸，很難再進(jìn)一步提高療效，且毒副作用明顯，已經(jīng)不能滿足乳腺癌患者越來越高的要求。

第3頁,共15頁，2024年2月25日，星期天HER2的致癌基因與乳腺癌在乳腺癌的發(fā)病因素中，HER2的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在著HER2基因的過度表達(dá)，該基因的擴(kuò)增目前已成為臨床醫(yī)學(xué)上評估乳腺癌惡性程度、乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。Her2已被公認(rèn)為是乳腺癌腫瘤標(biāo)記物檢測中的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。第4頁,共15頁，2024年2月25日，星期天Her2基因的結(jié)構(gòu)和功能

Her2基因Her2基因位于人17號染色體長臂的2區(qū)1帶(17q21)的跨膜糖蛋白,是人表皮生長因子受體家族第2號成員。該家族還包括Her1Her3和Her4三個(gè)受體成員,它們由胞外區(qū),跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。Her2受體胞內(nèi)區(qū)有酪氨酸蛋白激酶活性,主要調(diào)控細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)化和凋亡。第5頁,共15頁，2024年2月25日，星期天Her2誘發(fā)腫瘤的機(jī)制

Her2蛋白介導(dǎo)細(xì)胞的生長和分裂。在Her2陽性的乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，Her2基因大量擴(kuò)增，導(dǎo)致Her2蛋白10倍到100倍的過表達(dá)，從而引起細(xì)胞分裂失控，侵潤性生長。第6頁,共15頁，2024年2月25日，星期天Her2原癌基因介導(dǎo)的主要信號通路

Her2原癌基因介導(dǎo)的主要信號通路包括:絲裂原活化蛋白激酶通路,磷脂酰肌醇-3-激酶通路等。Her2通過這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì)胞增殖周期變短,惡性表現(xiàn)增強(qiáng)以及抗凋亡。第7頁,共15頁，2024年2月25日，星期天Her2基因的檢測實(shí)驗(yàn)室測定Her2狀態(tài)的最常用的檢測手段免疫組化(IHC)

熒光原位雜交(FISH)

。第8頁,共15頁，2024年2月25日，星期天

針對Her2的靶向治療

Her2基因位于細(xì)胞表面，易被抗體接近——Her2基因一個(gè)靶點(diǎn)。曲妥珠單抗第一個(gè)針對HER2基因的靶向治療藥物，臨床應(yīng)用14年，被證明是一個(gè)有效的藥物。第9頁,共15頁，2024年2月25日，星期天曲妥珠單抗的抗腫瘤機(jī)制①抑制Her2與Her1、Her3或Her4形成異質(zhì)二聚體,減弱細(xì)胞生長信號的傳遞;②介導(dǎo)Her2受體的內(nèi)吞降解以減少其細(xì)胞表面密度,抑制腫瘤的進(jìn)一步生長;③通過誘導(dǎo)p27和p130蛋白,大量減少S期細(xì)胞數(shù)目;④下調(diào)細(xì)胞表面的Her2蛋白、減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生;⑤通過介導(dǎo)對過度表達(dá)Her2腫瘤細(xì)胞的ADCC(抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用)和CDC(補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用)抑制腫瘤生長。第10頁,共15頁，2024年2月25日，星期天曲妥珠單抗治療的適應(yīng)癥

IHC檢查結(jié)果為Her2(++～+++)或FISH檢查結(jié)果為(+)第11頁,共15頁，2024年2月25日，星期天HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益蒽環(huán)類化療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案紫杉類治療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物HER-2與激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。第12頁,共15頁，2024年2月25日，星期天未來乳腺癌靶向治療的可能新靶點(diǎn)

1.針對腫瘤血管新生2.針對細(xì)胞凋亡3.針對細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)4.針對生長因子或生長因子受體5.端粒酶:端粒酶抑制劑

6.

腫瘤細(xì)胞耐藥性:耐藥逆轉(zhuǎn)劑7.

促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化:分化誘導(dǎo)劑8.

特異性殺傷癌細(xì)胞:抗體或毒素導(dǎo)向治療9.

增強(qiáng)放療和化療療效:腫瘤治療增敏劑10.

提高或調(diào)節(jié)宿主免疫功能:生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑這些新措施大多還處于臨床前期研究階段,相信它們中至少部分會(huì)象曲妥珠單抗一樣用于臨床,給乳腺癌的治療帶來生機(jī)。第13頁,共15頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)乳腺癌的分子靶向治療是繼手術(shù)、化療、放療和內(nèi)分泌治療后的又一種有效治療手段。乳腺癌的分子靶向治療取得了令