產(chǎn)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南

關(guān)于產(chǎn)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷；抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌產(chǎn)NDM-1細(xì)菌：全稱“產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NewDelhiMetallo-β-lactamase1,NDM-1）腸桿菌科細(xì)菌”，簡稱“產(chǎn)NDM-1細(xì)菌”，是一種對多種抗菌藥物廣泛耐藥的細(xì)菌，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌；特點(diǎn)：屬于腸桿菌科細(xì)菌，致病力與普通腸桿菌科細(xì)菌沒有差別；由于產(chǎn)生NDM-1導(dǎo)致廣泛耐藥，為“泛耐藥菌”；主要導(dǎo)致醫(yī)院感染；源于南亞地區(qū)，已在全球播散。第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥概念多重耐藥（multipledrugresistance,MRD）:指細(xì)菌同時(shí)對三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機(jī)制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（pan-drugresistance,PDR）:細(xì)菌對本身敏感的所有藥物耐藥；超級(jí)細(xì)菌（superbug）:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細(xì)菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+)腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥的危害Cosgrove,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S82–9結(jié)果耐藥菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P值病死率（%）159--住院時(shí)間（天）1171.73（1.14-2.65）0.01矯正住院時(shí)間（天）1171.23(0.81-1.87)0.34醫(yī)療費(fèi)用（$）66590222311.710.04產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥的危害項(xiàng)目

耐藥組

對照組感染結(jié)局：%治愈33.345.4

惡化9.14.0病死率%11.75.4抗生素使用種數(shù)3.4/32.2/2抗生素藥費(fèi)合計(jì)(元)均數(shù)/中位數(shù)5485.8±7143.3/2820.51849.0±3278.9/802.5總費(fèi)用合計(jì)（元）均數(shù)/中位數(shù)74511.7±121406.8/29052.519852.9±38268.4/7445.5住院時(shí)間（天）33.9±39.2/21.018.1±23.7/12.0感染治療時(shí)間（天）22.1±21.1/15.011.9±12.5/9.0肖永紅等，抗生素類藥物濫用公共問題研究，2008第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天為什么需要關(guān)注產(chǎn)NDM-1細(xì)菌泛耐藥導(dǎo)致的治療挑戰(zhàn)；多種腸桿菌科細(xì)菌發(fā)現(xiàn)；快速從南亞地區(qū)傳播到歐美國家；不僅在醫(yī)院感染這種發(fā)現(xiàn)，同時(shí)社區(qū)感染這種發(fā)現(xiàn)。第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥機(jī)制PBPPBPPBPgggplasmidABABIII通透性降低I抗菌藥物鈍化IV主動(dòng)外排抗菌藥物鈍化酶II抗菌靶位變異第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶分類BJM分類分子分類水解底物抑制劑代表酶CAEDTA1C頭孢菌素--AmpC22aA青霉素+-青霉素酶2bA青霉素、窄譜頭孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、頭孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素+/--TEM30-362cA青霉素，羧芐西林+-PSE1,3,42dD青霉素素，苯唑西林+/--OXA1-11,PSE22eA頭孢菌素+-誘導(dǎo)頭孢菌素酶2fA青霉素、頭孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯類-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素--洋蔥假單胞菌青霉素酶第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶青霉素1st頭孢2ed菌素3rd頭孢菌素4th頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶廣譜β-內(nèi)酰胺酶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC（C類）代表酶。第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，該菌對所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對多粘菌素E敏感；該患者有多年糖尿病和中風(fēng)史，經(jīng)常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬β-內(nèi)酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1。第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天南亞和英國流行情況/infectionPublishedonlineAugust11,2010DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌種類腸桿菌科埃希菌屬大腸埃希菌枸櫞酸菌屬弗勞地枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無丙二酸枸櫞酸菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌摩根菌屬摩根摩根菌泛菌屬成團(tuán)泛菌、彌散泛菌普羅威登菌屬產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌沙雷菌屬粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌變形桿菌屬奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌志賀菌屬志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌沙門菌屬傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙門菌哈弗尼亞屬蜂房哈弗尼亞菌耶爾森菌屬鼠疫耶爾森菌，小腸結(jié)炎腸耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森菌第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌敏感性/infectionPublishedonlineAugust11,2010DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天全球產(chǎn)NDM-1細(xì)菌流行情況第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天傳播方式醫(yī)院內(nèi)感染污染的醫(yī)療器械;污染的醫(yī)療用品;污染的手跨國傳播跨國醫(yī)療旅游第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷；抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細(xì)菌沒有差別；主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報(bào)道；感染危險(xiǎn)因素：危重患者，入住ICU；長期住院患者；使用廣譜抗菌藥物，或長期應(yīng)用抗菌藥物；插管或侵襲性操作；免疫抑制；呼吸機(jī)應(yīng)用;……第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn)主要感染類型：泌尿道感染；傷口感染；醫(yī)院肺炎；呼吸機(jī)相關(guān)肺炎；血流感染；導(dǎo)管相關(guān)感染；

感染表現(xiàn)沒有特別之處。碳青霉烯治療感染無效，提示該類細(xì)菌感染可能，需要及時(shí)進(jìn)行檢查。第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室診斷產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，臨床診斷困難；對碳青霉烯治療無效的陰性菌感染需要考慮這類細(xì)菌感染可能；診斷主要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；實(shí)驗(yàn)室檢查分為三步：

表型篩查-表型確認(rèn)-基因確證第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型篩查美羅培南或亞胺培南紙片法（K-B法，10μg紙片）或最低抑菌濃度（MIC）測定法對腸桿菌科細(xì)菌進(jìn)行初步篩查，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行表型確認(rèn)。

K-B法：美羅培南或亞胺培南抑菌圈直徑≤22mm。MIC測定法：美羅培南MIC≥2mg/L；或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬M(fèi)IC≥2mg/L。亞胺培南美羅培南亞胺培南美羅培南第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn)雙紙片協(xié)同試驗(yàn):采用亞胺培南(10μg)、EDTA（1500μg）兩種紙片進(jìn)行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南抑菌圈擴(kuò)大，即可判定產(chǎn)金屬酶。第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn)采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復(fù)合紙片進(jìn)行K-B法藥敏試驗(yàn)，復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA復(fù)合E試條協(xié)同試驗(yàn)測定MIC，單藥與復(fù)合制劑的MIC比值≥8;即可判定產(chǎn)金屬酶。第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)NDM-1細(xì)菌基因確證采用NDM-1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增及產(chǎn)物測序。PCR測序各醫(yī)院對陽性結(jié)果須加以復(fù)核，同時(shí)菌株送有條件參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢測確證。第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天治療基本原則依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括更多的非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。去除感染危險(xiǎn)因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時(shí)撥出導(dǎo)管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。四環(huán)素米諾環(huán)素替加環(huán)素第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素體外抗菌活性比較藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B<1>488.111.9阿米卡星83273.38.3慶大霉素4>85033.3亞胺培南8>837.537.5四環(huán)素4>835.619.2美洛培南8>832.750環(huán)丙沙星4>432.160.7頭孢吡肟>16>1626.259.5氨曲南>16>1615.578.6哌拉/他唑>64>6410.773.1厄他培南8327.773.1替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌（104株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素121000多粘菌素B<1<193.36.7四環(huán)素4>866.713.3慶大霉素<2>858.331.2阿米卡星16>3253.313.3亞胺培南81621.746.7美洛培南>8>82061.7頭孢吡肟>16>1618.864.6環(huán)丙沙星>4>414.679.2氨曲南>16>1610.487.5厄他培南>8>32583.3哌拉/他唑>64>64095.8第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌屬細(xì)菌（24株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B<1<195.24.8四環(huán)素4>870.820.8環(huán)丙沙星0.5>461.933.3亞胺培南4>854.217.7慶大霉素8>842.938.1美洛培南8>833.341.7氨曲南>16>1628.657.1哌拉/他唑32>641942.9頭孢吡肟>16>169.585.7厄他培南>8>168.312.5第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)62,895–904患者感染類型病原情況替加環(huán)素合并用藥患者結(jié)局57歲實(shí)體器官移植受體HAP/肺化膿癥ESBL/KPC+肺炎克雷伯（TGMIC1mg/L）標(biāo)準(zhǔn)劑量16天慶大霉素治療失敗，死亡69歲糖尿病女性醫(yī)院肺炎MDR肺炎克雷伯菌（TGMIC0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量11天無治愈49歲女性，胃造瘺后多發(fā)感染醫(yī)院肺炎/肺化膿癥KPC+肺炎克雷伯菌（TGMIC0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量5周環(huán)丙沙星感染控制但肺化膿癥復(fù)發(fā)，再治療有效，住院期間死亡，TGMIC增加到2mg/L46歲男性，心肌梗死后搭橋術(shù)肺炎碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)劑量29天多粘菌素B治療2周血培養(yǎng)出同樣細(xì)菌，感染控制53歲糖尿病男性，慢性心衰，血透敗血癥（血栓性靜脈炎）KPC+大腸埃希菌（TGMIC0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量133天無效果不肯定74歲男性，糖尿病，慢性腎衰，機(jī)械通氣軟組織感染，敗血癥MBL+粘菌素耐藥肺炎克雷伯菌（TGMIC0.5）50mg,bid4天無死亡66歲男性，搭橋術(shù)后可能源于血栓性i靜脈炎的持續(xù)敗血癥（30d）MBL/ESBL+肺炎克雷伯菌（TGMIC0.5）標(biāo)準(zhǔn)劑量24天開始加用粘菌素有效3個(gè)病人敗血癥MDR肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)治療不清楚3例有效第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天多粘菌素屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥?？诜晃眨枰o脈注射給藥，腎毒性明顯。多粘菌素B多粘菌素E第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天多粘菌素體外抗菌活性比較藥物（96）MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B22919多西環(huán)素4>326624慶大霉素2>166133阿米卡星3232453頭孢吡肟16>324030環(huán)丙沙星>8>8298頭孢他定>32>32298美洛培南>32>32199亞胺培南>32>32099厄他培南>32>320100哌拉/他唑>128>128099JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,128–132第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對MIC值低（<4mg/L）的菌株感染有一定療效，需要和其它藥物聯(lián)合使用。亞胺培南美羅培南朵利培南第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類治療產(chǎn)金屬酶腸桿菌科細(xì)菌感染感染類型病原情況IMP/MEPMIC抗菌藥物其它措施感染結(jié)局患者結(jié)局VAP肺炎克雷伯菌1/2IMP+COL成功死亡敗血癥肺炎克雷伯菌6/4MEP+GEN+DOX拔除中心靜脈導(dǎo)管成功死亡敗血癥產(chǎn)氣腸桿菌8/2IMP+COL成功出院敗血癥肺炎克雷伯菌2/4IMP+COL成功出院腎切除后敗血癥肺炎克雷伯菌8/>32MEP+COL成功出院敗血癥肺炎克雷伯昆8/6IMP+COL失敗死亡敗血癥肺炎克雷伯菌>32/>32IMP+COL成功死亡敗血癥粘質(zhì)沙雷菌8/32MEP+LZD+COL拔除中心靜脈導(dǎo)管成功出院ClinInfectDis2008;46:847–854.第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天其它藥物氟喹諾酮類：腸桿菌科細(xì)菌對喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果選擇藥物。磷霉素：體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天靜脈注射磷霉素治療嚴(yán)重疾患者碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染ClinMicrobiolInfect.2010;16(2):184-6.11例患者為各種碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，給予磷霉素2-4gQ6h聯(lián)合其它藥物治療.平均療程14+/-5.6天，所有患者臨床與微生物療效良好，2例患者死亡(18.2%)，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天治療方案輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等；也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等；無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果；選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥（如替加環(huán)素+多粘菌素、替加環(huán)素+磷霉素、替加環(huán)素+氨基糖苷類、碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+多粘菌素、喹諾酮類+碳青霉烯類等）；應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天1.加強(qiáng)對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌監(jiān)測醫(yī)院重視臨床微生物檢驗(yàn)，提高細(xì)菌耐藥監(jiān)測能力；臨床參考細(xì)菌檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物；定期公布各醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果；定期回顧細(xì)菌耐藥流行趨勢，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常耐藥現(xiàn)象，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌加以控制。第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2.加強(qiáng)抗菌藥物合理使用監(jiān)管醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)有專門抗菌藥物合理使用管理小組，開展教育、培訓(xùn)、監(jiān)督、檢查抗菌藥物使用情況；嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)管理規(guī)定，特別是抗菌藥物