lgg的治療進展課件

LGG患者治療進展背景LGGs概述陳忠平.低級別膠質瘤的治療決策.中國神經腫瘤雜志.2021；6〔2〕：75-782021版NCCN指南簡化了危險因素分層

提示高?；颊叩呐R床普遍性NCCNGuidelinesfor

CentralNervousSystemCancers〔2021〕2015版NCCN指南將預后因素進行了簡化，僅保留了年齡40歲的界限和手術全切與否兩個條件①低風險組：年齡≤40歲，腫瘤全切。兩者全具備②高風險組：年齡＞40歲，或者腫瘤次全切除。兩者具備其一。將有更多的患者會被歸類為“高危型”危險因素數量直接影響總生存危險因素數量〔個〕PignattiF,etal.Prognosticfactorsforsurvivalinadultpatientswithcerebrallow-gradeglioma.JClinOncol.2002Apr15;20(8):2076-84.高危型較低危型顯著降低OS和PFSP＜0.0001P＜0.0001Daniels采用EORTC預后指數系統(tǒng)對美國Intergroup86-72-51試驗的203例成人幕上低分級膠質瘤進行再分析,證明該系統(tǒng)有效,確認腫瘤切除程度、組織學分型、腫瘤直徑和患者神經功能MMSE評分對患者生存期有明顯影響,而放療劑量(50.4Gy對64.8Gy)那么沒有顯著差異。DanielsTB,etal.ValidationofEORTCPrognosticFactorsforAdultswithLow-GradeGlioma:aReportUtilizingIntergroup86-72-51.IntJRadiatOncolBiolPhys.2021Sep1;81(1):218-24此外，癲癇

是LGG患者的最常見的問題之一研究設計：一項全國性、多中心〔荷蘭11家醫(yī)院〕、橫斷面調查；納入195例成年LGG患者，100例NHL/CLL患者，205例健康人群。01化療或or不化療？低級別膠質瘤患者是否需要化療？02TMZ標準方案TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數據0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄LGG患者是否需要化療？減少復發(fā)！獲益更多！過度醫(yī)療？增加副作用Phasestudyofradiationtherapywithorwithoutprocarbazine,CCNU,andvincristine(PVC)inlowgradeglioma.RTOG9802withAlliance,ECOGandSWOG.Ⅲ期臨床研究：放療±甲基芐肼、CCNU和長春新堿〔PVC〕治療低級別膠質瘤.RTOG9802與ECOG、SWOG聯(lián)合開展.JanC.Buckner,StephanieL.Pugh,EdwardG.Shaw,MarkR.Gilbert,GeoffreyBarger,StephenCoons,PeterRicci,DennisBullard,PaulD.Brown,KeithStelzer,DavidBrachman,JohnH.Suh,ChristopherJ.Schultz,Jean-PaulBahary,BarbaraJeanFisher,HaroldKim,AlbertD.Murtha,WalterJ.CurranJr.,MineshP.Mehta研究設計低風險高風險組1=觀察組年齡<40完全切除年齡≥40，不完全切除或活檢分層依據：膠質瘤類型〔A、O、OA*〕；KPS；年齡；影像增強隨機分組組2=一線放療〔n=126〕〔54Gy/30次〕組3=一線PCV×6+放療〔n=125〕治療周期CCNU110mg/m2〔第1天〕PCBZ60mg/m2〔第8-21天〕VCR1.4mg/m2〔第8和29天〕隨訪11.9年研究目的評估放療聯(lián)合化療治療低級別腦膠質瘤的有效性及平安性研究終點：總生存率、無進展生存和平安性*備注：A：星形細胞瘤；0A：少突星形細胞瘤;O：少突膠質細胞瘤一線化療VS.不化療

高危LGGs的無進展生存延長6.6年12放療后的時間〔年〕PFS〔%〕RT1269263433023RT+PCV125897870625210316.6年一線化療VS.不化療

更顯著提高10年PFS達30%一線化療VS.不化療

高危LGGs的總生存延長5.5年12放療后的時間〔年〕OS〔%〕RT12610991755645RT+PCV12510590827262163513.35.5年一線化療VS.不化療

更顯著提高10年OS達20%高危低級別膠質瘤患者一線化療是更優(yōu)選！01化療或or不化療？低級別膠質瘤患者是否需要化療？02TMZ標準方案/TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數據0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄AphaseIIstudyofatemozolomide-basedchemoradiotherapyregimenforhigh-risklow-gradegliomas:PreliminaryresultsofRTOG0424BarbaraJeanFisher,JeffLui,DavidR.Macdonald,GlennJayLesser,StephenCoons,DavidBrachman,SamuelRyu,MariaWerner-Wasik,Jean-PaulBahary,ChenHu,MineshP.MehtaandRadiationTherapyOncologyGroupJournalofClinicalOncology,2021ASCOAnnualMeetingAbstracts.Vol31,No15_suppl(May20Supplement),2021研究設計入選標準三年OS為73.1%〔95％CI:65.3-80.8％〕，較歷史數據比較P<0.0001三年PFS為59.2％〔95％CI:50.7-67.8％〕Thisstudyisongoing,主要的毒性反響是血液毒性和胃腸反響，胃腸反響主要為惡心和嘔吐對RTOG0424研究解讀標準Stupp方案治療具高危因素的低級別膠質瘤，療效顯著三年OS達73.1%，這一結果較歷史數據54%比，具統(tǒng)計學差異〔P<0.0001〕研究設計成年LGG患者既往僅接受手術治療（n=30）TMZ200mg/m2odx5d，q28d（最多治療12個周期）疾病進展或毒性不耐受*如果研究中緩解率≤30%，那么認為TMZ無效，無需進一步研究；研究期間評估：MRI檢查：開始化療前2周進行首次MRI檢查，隨后在治療第一年中每3個月，第二年和第三年中每6個月進行一次；HQoL評估：基線、每個治療周期后及隨訪期每3個月和6個月評估。OSPFS生存概率〔%〕生存概率〔%〕66%82%76%87%影像學緩解：疾病控制率達96%部分緩解最小緩解疾病穩(wěn)定疾病進展星形細胞瘤/混合型（n=19）5%58%32%5%少突膠質細胞瘤（n=10）20%30%50%0%所有患者（n=29）10%48%38%4%研究者觀察到最大緩解在中位12-15個月出現；最小緩解在中位8個月出現；P＜0.001研究還顯示：27例既往有癲癇發(fā)作史的患者在化療期間，有14例患者癲癇發(fā)作頻率降低；研究共完成了324個周期的TMZ治療；83%的患者完成了12個月的治療；小結01化療或or不化療？低級別膠質瘤患者是否需要化療？02TMZ標準方案TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數據0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄TMZ21天劑量密度方案

一線治療復發(fā)或進展期LGG研究設計成年進展期LGG患者（n=30）TMZ75mg/m2odx21d，q28d（最多治療12個周期）治療期間評估：每個周期前進行一次，體格檢查及神經?？撇轶w；每3個周期進行一次MRI掃描；疾病控制率達86.7%DCR：86.7%PFS達21.8個月、OS尚未到達PFS中位PFS21.8個月1y-PFS73%2y-PFS43%OS中位OS未達到1y-OS97%2y-OS79%PFS亞組分析*顯示：

MGMT甲基化狀態(tài)可能與PFS相關P=0.0617.7個月中位PFS1y-PFS2y-PFSMGMT甲基化未達到86%57%非MGMT甲基化17.7m52%31%*單因素分析；OS亞組分析*顯示：

MGMT甲基化及1p/19q狀態(tài)均與OS顯著相關MGMT甲基化vs.非MGMT甲基化1p/19q缺失vs.無1p/19q缺失1p/19q缺失1p/19q完整P=0.044P=0.034MGMT甲基化非MGMT甲基化*單因素分析；多因素分析中，僅1p/19q缺失是OS顯著影響因素，而MGMT并非顯著預后因素〔p=0.12〕。不良事件發(fā)生率低，且較輕微1-2級（%）3級（%）4級（%）中性粒細胞減少13.73.33.3淋巴細胞減少27200血小板減少6.73.30惡心6.73.30便秘23100肌酐升高700轉氨酶升高1700伴淋巴細胞減少的感染700研究顯示：TMZ3周延長方案治療不良事件發(fā)生率低，且較輕微，以1-2級毒性較多見。小結TMZ21天劑量密度方案治療無放療和化療史的進展期患者療效顯著，且耐受性良好：疾病控制率達86%；1年PFS達73%；62%有病癥的患者癲癇發(fā)作減少；毒性可控；本研究中MGMT甲基化患者PFS及OS均有顯著延長，而1p/19q狀態(tài)與PFS和緩解率無顯著相關，提示1p/19q完整的腫瘤可能對延長方案敏感；但仍需大型隨機對照研究進一步評估。TMZ49天劑量密度方案治療研究設計研究設計：前瞻性、II期臨床研究；共納入44例新診斷或復發(fā)性LGG患者，其中27%患者既往接受過放療，無患者接受過化療。中位隨訪39.4m，中位治療周期為4.7個周期。研究目的：旨在評估TMZ49天劑量密度方案治療LGG患者療效及平安性；入選標準：經組織學確認的新診斷的或復發(fā)性成年LGG患者；腫瘤可經MRI評估，且腫瘤標本可評估1p/19缺失和MGMT啟動子甲基化狀態(tài)；體能狀態(tài)評分≥70。治療期間評估：每2周進行一次血液學檢查；每個周期進行一次MRI檢查；成年新診斷的或復發(fā)性LGG（n=44）TMZ75mg/m2odx49d，q77d治療至疾病進展或毒性不耐受主要終點：最正確緩解率〔CR+PR〕；次要終點：PFS、OS、平安性和治療毒性。疾病控制率達95%DCR：95%中位PFS達38個月，中位OS＞72個月PFSOS91%57%34%98%87%73%生存概率〔%〕生存概率〔%〕MGMT甲基化患者PFS、OS延長P=0.008甲基化非甲基化刪失中位PFS47個月30個月PFSOS生存概率〔%〕生存概率〔%〕共20例患者可評估MGMT狀態(tài)，其中12例為MGMT甲基化，8例為非甲基化甲基化非甲基化刪失中位OS未到達29個月1p或19q缺失患者PFS、OS延長PFSOS生存概率〔%〕生存概率〔%〕1p/19q缺失1p/19q完整刪失中位PFS45個月34個月1p/19q缺失1p/19q完整刪失HR：0.17P=0.02PFS、OS預測因素分析〔單變量分析〕1p或19q缺失或兩者共缺失似乎可預測患者OS，但無統(tǒng)計學意義，研究者考慮可能是由于樣本量小所致。治療相關不良事件發(fā)生率低且程度輕微，

大多可在治療中止后恢復2級，n3級，n4級，n貧血000共濟失調000便秘300疲乏800肝臟毒性110高血糖100感染*100白細胞減少1650性力改變100淋巴細胞減少1060惡心/嘔吐310中性粒細胞減少1131瘀斑010血小板減少232#血栓001體重下降100*伴中性粒細胞減少；#1例患者為免疫性血小板減少性紫癜小結TMZ49天劑量密度方案療效似乎優(yōu)于歷史數據中標準方案的療效，且耐受性良好；疾病控制率達95%；中位PFS達38個月，而中位OS＞72個月；治療相關不良事件發(fā)生率低且程度輕微，大多可在治療中止后恢復研究顯示腫瘤MGMT甲基化及1p/19q狀態(tài)與OS相關；與既往使用標準方案治療的研究相比，非MGMT甲基化患者的中位PFS延長，提示TMZ劑量密度方案