食品毒理學(xué)·食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

一章食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

2021/5/271教學(xué)目標(biāo)熟悉：安全性評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容；危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的基本過程。掌握（概念）：安全性、危險(xiǎn)性、可接受危險(xiǎn)度、實(shí)際安全劑量、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)2021/5/272本章主要內(nèi)容第一節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念和發(fā)展進(jìn)程第二節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)2021/5/273安全性評(píng)價(jià)目的食品是否可安全食用。食品添加劑新資源食品轉(zhuǎn)基因食品食品容器、包裝材料新化學(xué)品越來越多2021/5/274第一節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念及發(fā)展進(jìn)程一、基本概念二、安全性評(píng)價(jià)程序的發(fā)展進(jìn)程三、食品安全性評(píng)價(jià)及意義四、風(fēng)險(xiǎn)分析在食品安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用2021/5/275一、基本概念(1)毒性與危險(xiǎn)性

毒性指化學(xué)物質(zhì)造成機(jī)體損害的固有能力。危險(xiǎn)性(risk)即危險(xiǎn)度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、引起疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。2021/5/276一、基本概念(2)安全性

危險(xiǎn)度和安全性都屬于統(tǒng)計(jì)學(xué)概念。危險(xiǎn)度指化學(xué)毒物在一定條件下造成機(jī)體損害的概率；安全性指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。安全性只能是相對(duì)的，絕對(duì)安全或危險(xiǎn)度為零的情況是不存在的。2021/5/277一、基本概念(3)可接受的危險(xiǎn)度與實(shí)際安全劑量可接受的危險(xiǎn)度是指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。表15-1美國社會(huì)可能引起死亡危險(xiǎn)度增加10-6倍的某些活動(dòng)。2021/5/278一、基本概念(4)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是在綜合分析人群流行病學(xué)觀察、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進(jìn)行定性和定量的評(píng)估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。

。2021/5/279二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的構(gòu)成危害性認(rèn)定劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)接觸評(píng)定危險(xiǎn)度特征分析。2021/5/2710二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)(一)危害性認(rèn)定目的是確定待評(píng)化學(xué)毒物在一定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和特點(diǎn)如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。2021/5/2711二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)(一)危害性認(rèn)定1．危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)

(1)待評(píng)化學(xué)毒物的資料

(2)人群流行病學(xué)調(diào)查資料

(3)毒理學(xué)試驗(yàn)資料2．危害性效應(yīng)的分類

(1)有閾值效應(yīng)

化學(xué)物質(zhì)對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)，如引起生理生化過程的異常改變、病理組織學(xué)的變化等，只有達(dá)到某一劑量水平時(shí)才能發(fā)生，低于此劑量即檢測(cè)不到，屬于有閾值效應(yīng)，這樣的化學(xué)毒物應(yīng)按有閾值毒物進(jìn)行評(píng)價(jià)。

(2)無閾值效應(yīng)2021/5/2712二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)(二)劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)其目的是在認(rèn)定待測(cè)物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，依據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查資料和毒理學(xué)研究結(jié)果，闡明不同劑量水平的待測(cè)物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人群之間以及不同人群之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系的推導(dǎo)，確定合適的劑量-反應(yīng)曲線，并獲得特定接觸劑量下評(píng)價(jià)人群危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值。2021/5/27131．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)(1)參考劑量RfD為日平均接觸劑量的估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)在終生接觸該劑量水平待評(píng)物質(zhì)的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。2021/5/27141．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)(2)不確定系數(shù)（UF)或安全系數(shù)(SF)由于人對(duì)于多數(shù)化學(xué)毒物的毒性要比動(dòng)物敏感，把從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物得到的NOAEL或LOAEL縮小一定倍數(shù)來校正誤差，確保安全。這一縮小的倍數(shù)即為不確定系數(shù)(UF)或安全系數(shù)(SF)，又稱為外推系數(shù)或轉(zhuǎn)換系數(shù)。2021/5/27151．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)(3)確定RfD時(shí)需要考慮的問題

應(yīng)首先對(duì)人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，明確劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不確定系數(shù)UF。UF又可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)(UFs)和修正系數(shù)(MF)兩部分。計(jì)算公式如下：RfD=NOAEL或LOAEL/UFs×MF2021/5/2716影響UFs的數(shù)值①從一般人群推導(dǎo)到敏感亞群或敏感個(gè)體的不確定性，取10倍系數(shù)②從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料外推到人的不確定性，取10倍系數(shù)。③從亞慢性毒性試驗(yàn)資料推導(dǎo)慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果的不確定性，最大可取10倍系數(shù)。④當(dāng)以LOAEL替代NOAEL計(jì)算RfD時(shí)，最大可取10倍系數(shù)。⑤當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整(如受試物種太少，缺乏生殖毒性資料等)，最大可取10倍系數(shù)。2021/5/27172021/5/2718三、危險(xiǎn)度管理對(duì)于那些毒性較高，易于造成環(huán)境污染和危害人體健康，又并非工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)所必需(如有替代品)的化學(xué)毒物，可認(rèn)為弊大于利，禁止其繼續(xù)使用。而對(duì)于另一些化學(xué)毒物，如鉛、汞、錳等重金屬，雖然對(duì)于人體可能造成一定的危害，但由于是重要的工業(yè)原料，在國民經(jīng)濟(jì)建設(shè)中具有多種用途，可以產(chǎn)生很大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益，又沒有其它適宜的物質(zhì)可以取代，經(jīng)過綜合分析之后可認(rèn)為利大于弊，可以繼續(xù)使用，但必須建立相應(yīng)的控制和管理措施，使其對(duì)環(huán)境與健康的危害低于可接受的危險(xiǎn)度水平。2021/5/2719第二節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念及其意義20世紀(jì)以來，隨著工業(yè)科技特別是化學(xué)工業(yè)的迅猛發(fā)展，人類在日常生活和生產(chǎn)中接觸和使用的新化學(xué)品與日俱增。目前已知的人類可能接觸或銷售的500萬種化學(xué)物質(zhì)中，進(jìn)行了化學(xué)品毒性登記的只有10萬余種，每年在以1000種的速度不斷涌現(xiàn)。我國生產(chǎn)的化學(xué)品約為4000多種。2021/5/2720第二節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念及其意義一、基本概念毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明待評(píng)物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場(chǎng)或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。2021/5/2721第二節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念及其意義二、安全性評(píng)價(jià)程序的概況及意義為了保證人類的健康、生態(tài)系統(tǒng)的平衡和良好的環(huán)境質(zhì)量。2021/5/2722第二節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的概念及其意義①1994年8月10日批準(zhǔn)通過中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》②1991年12月頒發(fā)了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。③1984年9月20日《中華人民共和國藥品管理法》，1988年衛(wèi)生部頒布《新藥(西藥)毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》④1987年5月28日國家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法》⑤1993年5月發(fā)布了《食品功能毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法(試行)》⑥1987年國務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》2021/5/27232021/5/2724第三節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容

一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的選用原則在毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)時(shí)，需根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇相應(yīng)的程序，不同的化學(xué)物質(zhì)所選擇的程序不同，一般根據(jù)化學(xué)物質(zhì)的種類和用途來選擇國家標(biāo)準(zhǔn)、部委和各級(jí)政府發(fā)布的法規(guī)、規(guī)定和行業(yè)規(guī)范中相應(yīng)的程序。2021/5/2725第三節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的選用原則

一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗(yàn)。凡屬我國首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試，特別是對(duì)其中產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機(jī)會(huì)較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的試驗(yàn)。2021/5/2726第三節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的選用原則

對(duì)于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)成分及含量均與國外原產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項(xiàng)急性毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)進(jìn)行核對(duì)，如實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國外產(chǎn)品或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可參考國外有關(guān)資料或規(guī)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國外資料或產(chǎn)品不相同，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗(yàn)。2021/5/2727第三節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容二、試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作(一)收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料

(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)

(2)組成成分和雜質(zhì)

(3)理化性質(zhì)

(4)化學(xué)物的定量分析方法

(5)原料和中間體(二)了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況(三)選用人類實(shí)際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗(yàn)(四)選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求2021/5/2728第三節(jié)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的內(nèi)容常用的安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目

2021/5/2729三、不同階段安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目(一)第一階段(急性毒性試驗(yàn))了解受試化學(xué)物的急性毒作用強(qiáng)度、性質(zhì)和可能的靶器官，為急性毒性定級(jí)、進(jìn)一步試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。(1)急性毒性試驗(yàn)(2)動(dòng)物皮膚、黏膜試驗(yàn)(3)吸入刺激閾濃度試驗(yàn)2021/5/2730三、不同階段安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目(二)第二階段(亞急性毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn))了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康可能造成的潛在危害，并提供靶器官和蓄積毒性等資料，為亞慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并且初步評(píng)價(jià)受試化學(xué)物是否存在致突變性或潛在的致癌性。(1)30d亞急性毒性試驗(yàn)或20d蓄積試驗(yàn)(2)致突變?cè)囼?yàn)

①原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)

②真核細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)：2021/5/2731三、不同階段安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目(三)第三階段(亞慢性毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn))(1)亞慢性毒性試驗(yàn)包括90d亞慢性毒性試驗(yàn)和致畸試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)，可采用同批染毒分批觀察，也可根據(jù)受試化學(xué)物的性質(zhì)進(jìn)行其中某一項(xiàng)試驗(yàn)。(2)代謝試驗(yàn)(毒物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn))了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度，有無蓄積性及在主要器官和組織中的分布。2021/5/2732三、不同階段安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目(四)第四階段(慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn))預(yù)測(cè)長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆性毒性作用及致癌作用時(shí)為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實(shí)際提供依據(jù)。本階段包括慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)，這些試驗(yàn)所需時(shí)間周期長，可以考慮二者結(jié)合進(jìn)行。

2021/5/2733三、不同階段安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目(五)人群接觸資料人群資料是受試化學(xué)物對(duì)人體毒作用和致癌危險(xiǎn)性最直接、可靠的證據(jù)，在化學(xué)安全性評(píng)價(jià)中具有決定性作用。這些資料的來源除了皮膚刺激試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來自于志愿者外，中毒事故的調(diào)查與記載可提供人體中毒劑量和效應(yīng)的材料，而人群流行病學(xué)更是再評(píng)價(jià)的寶貴資料。需注意的是應(yīng)將因素分析與實(shí)驗(yàn)資料綜合起來進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2021/5/27342021/5/2735三、不同階段安全性評(píng)價(jià)的毒理學(xué)項(xiàng)目四、安全性評(píng)價(jià)中需注意的問題影響毒性鑒定和安全性評(píng)價(jià)的因