藥理學總論藥代學藥動學

藥理學總論藥代學藥動學1.為臨床合理用藥提供依據(jù)藥物與毒物：藥物濫用與誤用：藥原性疾?。?.藥品開發(fā)3.與其他學科的相互滲透和促進四、研究方法拿來主義，借用。invitro，invivo，exvivo五、分支學科臨床藥理學、實驗藥理學，藥物治療學，等。第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第二章藥物效應動力學一、藥物的作用和效應●藥物作用（action）

效應（effect）●藥物的基本作用：改變靶器官功能：興奮（excitation），抑制（inhibition）●藥物作用方式：直接和間接●藥物作用的特異性和選擇性二、藥物作用的結(jié)果－雙重性1.治療作用（therapeuticeffect）：對因（etiological）和對癥（symtomatic）治療第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天2.不良反應（adversereaction）1）副作用（sidereaction）：2）毒性反應（toxicreaction）：急性（acute）、慢性（chronic）、特殊毒性（unusual）：致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）和致突變（mutagenesis）。3）后遺效應（residualeffect，oraftereffect）：4）停藥反應（withdrawalreaction）5）變態(tài)反應（allergicreaction）6）特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）7）耐受性，耐藥性，依賴性…

第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、量-效關(guān)系（dose-effectrelationship）（一）表示法圖形縱軸：效應；橫軸：劑量（濃度）或其對數(shù)。（二）類型1.量反應量-效曲線（gradeddose-effectrelationship）：效應隨劑量而增減。注意50%Emax的劑量2.質(zhì)反應量-效曲線（quantumdose-effectrelationship）：全或無累加量-效曲線第5頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3.有關(guān)參數(shù)及意義1.效能（maximumefficacy，efficacy）和效價強度（potency）2.半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）3.半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）4.治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）LD50/ED505.可靠安全范圍LD1—ED99或LD5—ED95。四、構(gòu)效關(guān)系略。五、藥物的作用機制大多數(shù)藥物的作用機制與特定受體相關(guān)。第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天

(一）受體（receptor）1.定義2.特點：立體特異性、高效性（靈敏性）、飽和性、多樣性、可逆性、可調(diào)性。（二）配體（ligand）內(nèi)源性和外源性1.確定配體的標準:高親和力(affinity)2.配體分類:標準:親和力和效應力(efficacy)1)激動劑（agonist）

inc.完全激動劑(fullagonist)，部分激動劑(partialagonist)，反向激動劑(inverseagonistornegativeagonist),部分反向激動劑(partialinverseagonist)。第7頁,共29頁，2024年2月25日，星期天2)拮抗劑（antagonist）inc.競爭性(competitive)拮抗劑，非競爭性(non-competitive)拮抗劑3.受體學說1)占領學說(occupationtheoty)

核心點：藥物產(chǎn)生的效應與被占受體數(shù)目成正比。E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/KD+[D]當E=1/2?Emax時，KD=[D]占領學說的兩次修正:內(nèi)在活性（intrinsicactivity）和儲備受體(sparereceptor)。2)二態(tài)學說/變構(gòu)學說（twostatetheory，allosterictheory）第8頁,共29頁，2024年2月25日，星期天4.重要參數(shù)1）KD，2）pD2，3）pA2，4）affinity，5）intrinsicactivity（），6）spareR。pD2=-logKD，pA2：拮抗劑摩爾濃度的負對數(shù)值，在此濃度下，激動劑要產(chǎn)生原有效應，其濃度必須增大1倍。六、受體類型1.配體門控離子通道型受體：eg.N-R，GABA-R，NMDA-R，Gly-R…2.G-蛋白偶聯(lián)受體：多。DA-R，Adr-R，5-HT-R，M-R，阿片-R…。第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3.具有酪氨酸激酶活性的受體：主要為一些生長因子受體，涉及核酸和蛋白質(zhì)合成。4.細胞內(nèi)受體：eg.甾體激素受體，甲狀腺素受體。5.其他酶類受體：eg鳥苷酸環(huán)化酶六、第二信使（secondmessenger）1.cAMP；2.cGMP；3.肌醇磷脂（IP3，DAG）；4.Ca2+。七、受體調(diào)節(jié)脫敏（Desensitization）

超敏（Hypersensitization）第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第三章藥物代謝動力學一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（transmembranetransport）（一）定義（二）方式1.被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）

1）特點：順差、不耗能、無飽和和競爭抑制、不要載體。2）影響因素

●藥物方面（分子大小、脂溶性、極性…）；●轉(zhuǎn)運環(huán)境方面（轉(zhuǎn)運面積、血流、pH…）；第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3）常見類型：簡單擴散（simplediffusion）和濾過。4）pH和pKa對藥物簡單擴散影響分析

弱酸：pH-pKa=log（A-/HA）

弱堿：pKa-pH=log（BH+/B）

總結(jié)1：呈分子狀態(tài)易轉(zhuǎn)運。

總結(jié)2：酸酸堿堿，呈分子狀態(tài)多，易轉(zhuǎn)運。例2.載體轉(zhuǎn)運（carrier-mediatedtransport）1）主動轉(zhuǎn)運（activetransport）特點低→高，耗能，需載體，飽和限速和競爭抑制。2）易化轉(zhuǎn)運（facilitateddiffusion）第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收（absorption）1.定義2.影響因素：1）影響轉(zhuǎn)運的上述因素；2）給藥途徑或吸收部位；3）制劑3.評價參數(shù)：1）首過消除（firstpasselimination）；2）生物利用度（bioavailability）：①定義：藥物從給藥部位進入血循環(huán)的量和速度。②表示法：F=（A/D）×100%；F=（po等量藥物AUC/iv等量藥物的AUC）×100%…絕對生物利用度；第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天F=（等量受試藥AUC/等量標準藥AUC）×100%…相對生物利用度；3）生物等效性（bioequivalence）圖2-144）達峰時間（Tmax）和達峰濃度（Cmax）（二）分布（distribution）

1.定義

2.影響因素：1）影響轉(zhuǎn)運的上述因素；2）組織親和力；3）血漿蛋白結(jié)合：主：白蛋白；結(jié)果：暫時失活，儲庫作用，藥物間相互作用。；4）屏障：主：血腦屏障（bloodbrainbarrier）；

3.評價參數(shù)：表觀分布容積（Vd）=A/C0

第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天

（三）生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）1.定義2.主要轉(zhuǎn)化場所和步驟肝：氧化、還原、水解、結(jié)合。3.主要酶

細胞色素P450單氧化酶系

特點：專一性低，活性有限，個體差異大，可被誘導和抑制。

生物轉(zhuǎn)化≠解毒或滅活（四）排泄（excretion）1.定義2.途徑：①腎臟：小球濾過，小管被動重吸收，小管主動分泌；②膽汁和消化道；③乳汁；④其它：肺，腺體第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三體內(nèi)藥量變化的時間過程—時-量關(guān)系及參數(shù)1.藥-時曲線和曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）

AUC0

=A/+B/2.峰血濃度（peakconcentration，Cmax）3.達峰時間（peaktime，Tpeak）4.消除半衰期（eliminationhalflife，t1/2）0.693/ke

5.生物可用度6.穩(wěn)態(tài)濃度（Css）

第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天四房室模型和藥物消除動力學（一）房室（compartment）和房室模型（compartmentmodel）中央室，周邊室，一室、二室和多室模型，非房室模型（二）血藥消除動力學1.瞬時血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-ke.Cn，k=ke2.一級消除動力學（first-orderkinetics）1）公式：當n=1，dC/dt=-ke.C1=-ke.C積分Ct=C0.e-ke.t兩邊取對數(shù)中央室周邊室第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天

㏒Ct=㏒C0-ke.t㏒e，∵㏒e=1/2.303，∴㏒Ct=㏒C0-ke.t/2.303

當Ct=1/2C0，t1/2=0.693/ke，

ke=

2）特點：①恒比消除；②半衰期恒定；③血藥濃度對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。3）意義：①估計1次給藥后一定時間體內(nèi)藥物存量（消除情況）；②估計規(guī)律性給藥體內(nèi)藥物達穩(wěn)態(tài)（Css，Ass）時間；③估計血漿清除率（plasmaclearance，CL）：CL=ke.Vd=A/AUC第18頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3.零級動力學（zero-orderkinetics）1）公式：n=0，dC/dt=-k0.C0=-k0，積分Ct=C0-K0.t當Ct=1/2C0時，t1/2=0.5.C0/k02）特點：①恒量消除；②半衰期不定；③血藥濃度與時間呈直線關(guān)系。4.給藥方案與血藥濃度變化規(guī)律關(guān)系（遵循一級動力學消除的藥物）1）恒速靜脈給藥：經(jīng)5個t1/2達Css，無Cmin和Cmax第19頁,共29頁，2024年2月25日，星期天2）間隔一定時間給予一定量，經(jīng)5個t1/2達Css，有Cmin和Cmax。

3）恒速靜脈給藥，要快速達Css，可在第1個t1/2內(nèi)，將靜滴速率提高1.44倍。4）恒量，恒時分次給藥口服，首劑加倍，快達Css。5）給藥間隔時間改變而劑量不變經(jīng)5個t1/2達Css，Css不同，但Cmin和Cmax波動不同。6)給藥劑量改變而間隔時間不變經(jīng)5個t1/2達Css，Css不同。7)給藥劑量和間隔時間改變，但單位時間內(nèi)給藥總量不變經(jīng)5個t1/2達Css，Css相同，但Cmin和Cmax波