降脂治療與管理新理念

降脂治療與管理新理念提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正常”，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第2頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共88頁，2024年2月25日，星期天Primordialprevention(原始預(yù)防)Primaryprevention(一級預(yù)防貢獻(xiàn)11.9%)他汀降Chol,高血壓治療膽固醇水平下降貢獻(xiàn)24.2%第4頁,共88頁，2024年2月25日，星期天中國北京地區(qū)冠心病死亡率增加的主要原因是膽固醇水平的增高趙冬：Circulation，2004110:1236-1244第5頁,共88頁，2024年2月25日，星期天家族性高膽固醇血癥患病率約1/500,全世界約1000萬,中國約260萬病人成人LDL-c>4.9mmol/L,兒童>4.0mmol/L男性到50歲時≧50%發(fā)生致死性/非致死性冠心病女性到60歲時≧30%發(fā)生致死性/非致死性冠心病

高危,不是低危!第6頁,共88頁，2024年2月25日，星期天心臟移植的供體(所謂健康人)心臟作血管內(nèi)超聲顯示:冠脈內(nèi)粥樣斑塊厚度>0.5mm從青少年巳開始,至30歲以上60%,50歲以上80%以上有冠脈內(nèi)粥樣斑塊JACC2010;56:630第7頁,共88頁，2024年2月25日，星期天美國成人LDLc平均水平遠(yuǎn)高于70mg/dl,在100-130mg/dl之間,CDH成為第一殺手靈長類動物,新生兒,守獵群居者,中國貧窮農(nóng)村地區(qū)人群LDLc<70mg/dl,中國貧窮農(nóng)村CHD仍極少見

JACC2010;56:630LDLc第8頁,共88頁，2024年2月25日，星期天從

4S到

SPARCL：他汀重要研究的19年歷程他汀研究的第二次浪潮針對高危患者群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療對照(ALLIANCE,ALL-HAT) –與活性藥物對照(PROVEIT,AtoZ)早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALL-HATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZSPARCL

TNT

IDEAL2009ARMYDA在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定性冠心病患者，更積極的他汀治療能否進(jìn)一步獲益？腦卒中患者第9頁,共88頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥物顯著降低冠心病的風(fēng)險%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第10頁,共88頁，2024年2月25日，星期天調(diào)脂治療是對抗動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)斑塊破裂/血栓形成正常血管脂質(zhì)沉積動脈粥樣斑塊進(jìn)展延緩——調(diào)脂治療的首要目標(biāo):降低LDL-C

他汀在動脈粥樣硬化治療中占重要地位第11頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化所有人應(yīng)把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl)動物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點(diǎn)，好一些”的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。

理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。JACC2008;51(15):1512-1524LDLc正常值應(yīng)該多少?第12頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2011ESC/EAS指南：各危險人群的描述,

把單項(xiàng)LDLc很高或重度(高危)高血壓定為高危人群EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危險程度描述極高危CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、超聲心動圖負(fù)荷試驗(yàn)、超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊性心梗、ACS、冠脈血運(yùn)重建（PCI或CABG）、其他動脈血運(yùn)重建手術(shù)、缺血性卒中、外周動脈疾?。≒AD）

T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿)

中重度CKD(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE評分>10%高危

單項(xiàng)危險因素顯著升高(如LDLc顯著升高和重度(高危)高血壓)5%≤SCORE評分<10%中危1%≤SCORE評分<5%低危SCORE評分<1%第13頁,共88頁，2024年2月25日，星期天提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第14頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血脂異常的治療原則

心血管危險因素

血脂水平危險評估決定治療確定目標(biāo)值達(dá)標(biāo)第15頁,共88頁，2024年2月25日，星期天美國Framingham研究冠心病危險評分方法Circulation1998;97:1837-1847.第16頁,共88頁，2024年2月25日，星期天危險分層極高危(Veryhighrisk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險因子，尤其糖尿病(2)嚴(yán)重和控制不良的危險因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險因子

(尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征高度危險(Highrisk)冠心病：心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史、或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病[PAD]、腹主動脈瘤、頸動脈病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危險因子和10年危險>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危險因子(10年危險10-20%)中度危險(Moderaterisk)2+危險因子(10年危險<10%)低度危險(Lowrisk)0-1危險因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第17頁,共88頁，2024年2月25日，星期天危險分層和治療目標(biāo)10年危險性LDL-C(mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血壓或危險因素<3無高血壓且危險因素<3LDL-C≥

160：高血壓或危險因素≥3LDL-C(130-159)：高血壓且危險因素≥1冠心病或等危癥（糖尿病，周圍血管病頸動脈病和腹主動脈瘤）ACS或冠心病+糖尿病5%低危5-10%中危10-15%高危15%極高危一級預(yù)防二級預(yù)防

2007《中國成人血脂異常防治指南》第18頁,共88頁，2024年2月25日，星期天提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正常”，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第19頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ESC/EAS血脂管理指南20112011年6月28日，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）攜手發(fā)布了歐洲血脂異常管理指南EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818第20頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血脂管理進(jìn)展——ESC/EAS血脂管理指南2011危險評估取消合適血脂水平描述實(shí)行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C仍是干預(yù)重點(diǎn)HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)干預(yù)目標(biāo)：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療第21頁,共88頁，2024年2月25日，星期天JAmCollCardiol.2005;46:1411-6達(dá)到的

LDL水平

(mg/dL)＞80-100 對照＞60-800.80(0.59,1.07)＞40-600.67(0.50,0.92)?≤400.61(0.40,0.91)?風(fēng)險比?越低越好

越高越好012*總死亡率、AMI、冠狀動脈血管重建、不穩(wěn)定心絞痛和卒中。?根據(jù)多項(xiàng)基線特征（包括LDL-C水平）校正。?

明顯低于對照組PROVE-IT亞組研究：LDL-C水平越低越好第22頁,共88頁，2024年2月25日，星期天LDL-C保持在100mg/dL以下，

膽固醇不易流入斑塊

粥樣病變體積百分比(PAV)的變化（％）病變進(jìn)展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dl)病變減退PERISCOPE=吡格列酮LDL-C>100mg/dL時膽固醇酯能夠流入斑塊JAMA.2008;299(13):1561-73第23頁,共88頁，2024年2月25日，星期天HDL-C在高脂血癥中的作用

HDL-C與CHD（FraminghamHeartStudy）Gordon,Castellietal.AmJMed1977;62:707–714050100150200每千人冠心病發(fā)病率<2525–3435–4445–5455–6465–7475+HDL-C(mg/dl)女性男性第24頁,共88頁，2024年2月25日，星期天HDL-C：流行病學(xué)研究中與CVD顯著相關(guān)TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000流行病學(xué)研究證實(shí)：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風(fēng)險降低2-3%68項(xiàng)長期前瞻性研究，N=302,430第25頁,共88頁，2024年2月25日，星期天但藥物干預(yù)性研究中，

HDL-C水平與CVD風(fēng)險無顯著相關(guān)性調(diào)整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風(fēng)險無顯著相關(guān)性調(diào)整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風(fēng)險仍有顯著相關(guān)性vs.108項(xiàng)隨機(jī)對照研究(其中他汀研究62項(xiàng))，包括299,310名有心血管事件風(fēng)險的受試者；BMJ2009;338:b92第26頁,共88頁，2024年2月25日，星期天Torcetrapib

升高HDL-C卻未帶來理想的獲益研究人群干預(yù)措施指標(biāo)HDL-C（vs.對照組）顯著逆轉(zhuǎn)斑塊/減少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCEFHTorcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE混合性高脂血癥Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT

↑54.4%XILLUMINATECHD或等危癥（2型DM）Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑72.1%XNEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年會；NEJM2007盡管強(qiáng)化治療使HDL水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化事件的發(fā)生率；新的治療手段將以改善HDL功能為核心；

啟示第27頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AIM-HIGH研究在北美共入選3414例患者，安慰劑1696例，煙酸組1718例在平均隨訪32個月時，提前18個月終止兩組間臨床終點(diǎn)沒有差異，也沒有趨勢煙酸組發(fā)生28例卒中事件（1.6%），安慰劑組發(fā)生12例卒中事件（0.7%）對升高HDL-C治療的探索再次受挫。第28頁,共88頁，2024年2月25日，星期天HDL膽固醇≠好膽固醇“”優(yōu)化HDL-C功能可能是調(diào)脂治療的新途徑第29頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2011ESC/EAS指南對于血脂干預(yù)靶點(diǎn)的推薦EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級LDL-C是首要治療靶點(diǎn)Ⅰ/A若其他血脂指標(biāo)情況不明，可考慮將TC作為治療靶點(diǎn)Ⅱa/A在治療高TG過程中，可評估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征或CKD患者，Non-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)Ⅱa/BApoB可作為次要干預(yù)靶點(diǎn)Ⅱa/BHDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)Ⅲ/C第30頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血脂干預(yù)靶點(diǎn)：新指南vs.舊指南

CanJCardiol2009;25(10):567–579指南首要干預(yù)靶點(diǎn)次要干預(yù)靶點(diǎn)2011ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C(糖尿病、代謝綜合征和CKD)2009加拿大指南LDL-CApoB2007中國指南LDL-CNon-HDL-C(TG輕中度升高200-500mg/dl)2004NCEPATPⅢ指南LDL-CNon-HDL-C(TG升高≥200mg/dl)LDL-C：所有指南均將其作為首要干預(yù)靶點(diǎn)；

HDL-C：新指南明確指出盡管HDL-C和CVD風(fēng)險相關(guān)，但目前尚不支持將其作為干預(yù)靶點(diǎn)；第31頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血脂管理進(jìn)展危險評估取消合適血脂水平描述實(shí)行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C仍是干預(yù)重點(diǎn)HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)干預(yù)目標(biāo)值：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療第32頁,共88頁，2024年2月25日，星期天031821242730691215隨訪時間(月)302520151050發(fā)生事件的患者比例%CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-504普伐他汀40mgLDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mgLDL-C降至62mg/dL16%P=0.005

ACS患者(N=4,162)，基線LDL-C中位值106mg/dL(研究于2000-2001年入選時為“正常值”)主要終點(diǎn)事件：全因死亡，心梗，需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血運(yùn)重建（隨機(jī)分組后至少30天）和腦卒中PROVEIT：基線LDL-C“正?！钡腁CS患者，

阿托伐他汀積極治療顯著降低心血管事件第33頁,共88頁，2024年2月25日，星期天新指南vs.既往指南：

高危/極高危人群取消LDL-C啟動值3.中華心血管病雜志2007;35(5):390-4131.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–18182.CanJCardiol2009;25(10):567–5794.Circulation2004;110:227–239指南啟動值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C<100mg/dl可考慮2007中國指南LDL-C≥80mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南立即啟動ACS穩(wěn)定性冠心病、T2DM、卒中指南啟動值2004NCEPATPⅢ指南LDL-C≥100mg/dl(<100mg/dl可考慮)2007中國指南LDL-C≥100mg/dl2009加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011ESC/EAS指南均可考慮藥物治療(若LDL-C≥100mg/dl，立即啟動藥物治療)第34頁,共88頁，2024年2月25日，星期天血脂管理進(jìn)展危險評估取消合適血脂水平描述實(shí)行SCORE評分，提升分層管理重要性極高危人群更寬乏血脂干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C仍是干預(yù)重點(diǎn)HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)干預(yù)目標(biāo)值：更早、更低藥物治療：他汀是基石不同臨床情況的調(diào)脂治療第35頁,共88頁，2024年2月25日，星期天他汀除降低LDL-C外，通過多種機(jī)制

抗動脈粥樣硬化調(diào)脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.第36頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155

LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80他汀類藥物的類效應(yīng)IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL降低值事件率降低值第37頁,共88頁，2024年2月25日，星期天目前臨床常見他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中國批準(zhǔn)的最大使用劑量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，臨床很少使用MRLaw,BMJ.2003;326:1423第38頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2011ESC/EAS指南：不同臨床情景家族性血脂異常兒童婦女老年人代謝綜合征和糖尿病ACS或PCI心衰和瓣膜病自身免疫性疾病腎臟疾病器官移植周圍動脈疾病卒中HIVEuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818他汀仍然是血脂異常管理中最重要的藥物第39頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病患者的治療推薦EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級所有T1DM合并微量白蛋白尿和腎臟疾病的患者，無論基線水平如何，均推薦他汀降LDL-C(至少30%)作為一線治療(直至藥物聯(lián)合治療)Ⅰ/AT2DM合并CVD或CKD患者，或無CVD但年齡超過40歲存在一個或多個其他CVD危險因素或有靶器官損害證據(jù)的患者，推薦的LDL-C目標(biāo)水平為<1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平為<2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB<80mg/dL作為次要目標(biāo)Ⅰ/B所有T2DM患者均推薦將LDL-C<2.5mmol/L(100mg/dL)作為首要目標(biāo)。非HDL-C水平為<3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB<100mg/dL作為次要目標(biāo)Ⅰ/B第40頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ARMYDA研究：PCI術(shù)前他汀預(yù)治療

顯著降低圍術(shù)期心梗和心肌損傷ARMYDAARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII72%P=0.025圍術(shù)期心梗74%P=0.001圍術(shù)期心梗+心肌損傷46%P=0.025圍術(shù)期心梗+心肌損傷49%P=0.012圍術(shù)期心梗40%P=0.014圍術(shù)期心梗PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678.PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.SciascioGD,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009.BriguoriC,etal.EuropeanHeartJournal(2004)25,1822–1828.BriguoriC,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009第41頁,共88頁，2024年2月25日，星期天盡早啟動他汀治療還能帶來什么？AmJCardiol2001;87:257–261出院時有他汀治療(N=65)出院時無他汀治療(N=278)3年隨訪時的他汀治療率(%)P<0.0001CHAMP研究：入選造影證實(shí)的CAD患者(N=600)，其中18%出院時給予他汀治療依從性的提高意味著更低的心血管事件第42頁,共88頁，2024年2月25日，星期天EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級CKD是冠心病等危癥，降LDL-C是主要目標(biāo)Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風(fēng)險，因此應(yīng)當(dāng)被推薦Ⅱa/B他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎?、騛/C鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應(yīng)考慮使用他?、騛/B對中重度CKD患者，他汀單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合治療應(yīng)使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C新指南將中重度CKD單列，提出積極的治療建議，指出他汀同時具有心腎獲益，這在既往指南中沒有中重度CKD患者的治療推薦

(GFR15-89mL/min/1.73m2)第43頁,共88頁，2024年2月25日，星期天EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推薦意見證據(jù)等級對高風(fēng)險的患者推薦給予他汀治療達(dá)到目標(biāo)值Ⅰ/A對于有其他CVD表現(xiàn)的患者推薦給予他汀治療Ⅰ/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推薦給予他汀治療Ⅰ/A

他汀在卒中一級預(yù)防中有確切獲益，但其他降膽固醇治療的作用尚不明確-----這提示他汀的獲益不僅與降膽固醇相關(guān)

他汀治療不僅能預(yù)防卒中再發(fā)，還能預(yù)防冠心病事件；

對粥樣硬化血栓來源的缺血性卒中，他汀治療獲益最大卒中患者(一級預(yù)防和二級預(yù)防)的治療推薦第44頁,共88頁，2024年2月25日，星期天提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2011LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第45頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

LDLc“正?！?無癥狀(非CHD)人群

是正常健康人?

答案:否許多AMI或猝死為首發(fā)表現(xiàn)的CHD病人事先無癥狀一定數(shù)量的無癥狀所謂“健康”人早巳存在亞臨床CAD第46頁,共88頁，2024年2月25日，星期天RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C

1

–6

2

–43

04

13Final

3–4y

6-monthlyVisit:

Week:Randomisation

LipidsCRPTolerabilityLead-in/

eligibilityPlaceborun-in可定20mg(n~7500)Placebo(n~7500)NohistoryofCADmen≥50yrswomen≥60yrsLDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=coronaryarterydisease;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;CRP=C-reactiveprotein;HbA1c=glycatedhaemoglobin

Primaryendpoint

TimetothefirstoccurrenceofamajorcardiovasculareventJUPITER–研究設(shè)計LDL-C“正?！?無癥狀所謂“健康”人第47頁,共88頁，2024年2月25日，星期天年齡(歲) 66(60-71) 66(60-71)男性(%) 61.5 62.1種族(%)

白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5BMI(kg/m2)

28.3(25.3-32.0) 28.4(25.3-32.0)收縮壓(mmHg) 134(124-145) 134(124-145)

舒張壓(mmHg) 80(75-87) 80(75-87)

瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-基線情況**所有數(shù)值均為中位數(shù)(四分位數(shù)間距)或人數(shù)(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207第48頁,共88頁，2024年2月25日，星期天總膽固醇(mg/dL) 186(168-200) 185(169-199) LDL膽固醇(mg/dL) 108(94-119) 108(94-119)HDL膽固醇(mg/dL) 49(40-60) 49(40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118(85-169) 118(86-169)hsCRP(mg/L) 4.2(2.8-7.1) 4.3(2.8-7.2)葡萄糖

(mg/dL) 94(87-102) 94(88-102)HbA1c(%) 5.7(5.4-5.9) 5.7(5.5-5.9) 腎小球?yàn)V過率

(ml/min/1.73m2) 73.3(64.6-83.7) 73.6(64.6-84.1)

瑞舒伐他汀

安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的基線值*hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù)*所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207第49頁,共88頁，2024年2月25日，星期天目前仍為吸煙者(%) 15.7 16.0 CHD的家族史?

(%) 11.2 11.8代謝綜合征?

(%) 41.0 41.8服用阿司匹林(%) 16.6 16.6

病史瑞舒伐他汀安慰劑

n=8901n=8901

JUPITER-病史?提早發(fā)生CHD的家族史定義為一級親屬中男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)CHD；

?

代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識標(biāo)準(zhǔn)定義RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207按傳統(tǒng)危險因素計算:JUPITER人群列為中危,目標(biāo)LDLc<130mg/dL,按指南沒有他汀適應(yīng)證,LDLc巳算正常JUPITER試驗(yàn)已突破了單純以LDLc水平?jīng)Q定是否使用他汀的概念hsCRP>2mg/dL是又一個決定使用他汀的危險Marker第50頁,共88頁，2024年2月25日，星期天JUPITER

治療12個月后，對LDL-C,HDL-C,TG和hsCRP的影響;

瑞舒伐他汀和安慰劑之間的變化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基線相比，變化的百分比(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001*研究結(jié)束時（48個月）的P值=0.34RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207高敏CRP下降37%LDLc下降50%第51頁,共88頁，2024年2月25日，星期天JUPITER–主要終點(diǎn):

首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛

或動脈血管成形術(shù)的時間RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207*ExtrapolatedfigurebasedonAltmanandAndersenmethod安慰劑瑞舒伐他汀20mg風(fēng)險率0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001012340.000.020.040.060.08累計發(fā)生率隨訪（年）2年的NNT=955年*的NNT=25存在風(fēng)險的人數(shù)瑞舒伐他汀安慰劑8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174明顯獲益提前終止第52頁,共88頁，2024年2月25日，星期天JUPITER研究中,LDLc降至<50mg/dL的病人CV事件降低和不良反應(yīng)又是如何?JACC2011;57:1666第53頁,共88頁，2024年2月25日，星期天治療前基線LDLc水平不管多低,

使用瑞舒伐他汀鈣一致獲益JACC2011;57:1666第54頁,共88頁，2024年2月25日，星期天CV事件發(fā)生率:

LDLc降至50mg以下<LDLc未降至50mg以下<安慰劑組

JACC2011;57:1666第55頁,共88頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)發(fā)生率降至50mg以下vs未降至50mg以下:二組無差別

JACC2011;57:1666

第56頁,共88頁，2024年2月25日，星期天JUPITER試驗(yàn)給人的啟示:1,傳統(tǒng)認(rèn)為LDLc“正?！敝档母拍钍艿綐O大挑戰(zhàn),為防治動脈粥樣硬化,所有人應(yīng)把LDL-c控制在50mg/dl(<70mg/dl)左右的理念進(jìn)一步加深2,傳統(tǒng)CVD危險分層顯然有不足之處,加入新的危險因素有其必要性3,JUPITER試驗(yàn)結(jié)果影響指南修訂,進(jìn)一步加深對動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展基本機(jī)制的了解第57頁,共88頁，2024年2月25日，星期天加拿大2009年血脂指南

增加JUPITER人群

一級預(yù)防LDLc目標(biāo)值<2.0mmol/L

CanJCardiol2009;25:567或第58頁,共88頁，2024年2月25日，星期天RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動脈粥樣硬化：LDL-C和炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展二個密不可分的最重要因素(不僅僅是LDLc)

其他促進(jìn)因素：高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、不運(yùn)動等斑塊破裂氧化LDL-CLDL-C第59頁,共88頁，2024年2月25日，星期天提要概述血脂異常的治療原則血脂管理指南2012LDLc“正?！?，進(jìn)一步他汀降脂的獲益與證據(jù)強(qiáng)化降脂的獲益和安全性聯(lián)合降脂治療的策略第60頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2012最新CTT薈萃分析，為低?；颊?/p>

他汀治療獲益提供了證據(jù)入選27項(xiàng)隨機(jī)對照研究，174149名受試者根據(jù)基線5年主要血管事件風(fēng)險分為5組：<5%，5%-10%，10-20%，20-30%，≥30%主要終點(diǎn)：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定義為主要冠脈事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠脈血運(yùn)重建、癌癥和特殊原因死亡）第61頁,共88頁，2024年2月25日，星期天無論在低危、中危、高危、極高危人群中，

他汀治療同樣獲益主要冠脈事件任何卒中冠脈血運(yùn)重建主要心血管事件5年內(nèi)主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險小于10%的患者，LDL-C每降低1mmol/L，5年內(nèi)的主要心血管事件絕對風(fēng)險下降11/1000人Lancet2012;380:581–90CTTCollaborators,etal.Lancet.2012;380(9841):581-90.MarazziG.2012ESCpresented./SessionDetails.aspx?id=402424CV-1209-CR-0173第62頁,共88頁，2024年2月25日，星期天新指南的推薦基于強(qiáng)化降脂比一般降脂治療獲益更多(CTT2010,2012薈萃分析)Lancet2010;376(9753):1670–1681

5項(xiàng)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn)(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀治療(1年時LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脈死亡和非致死性心?！?3%(P<0.0001)

冠脈血運(yùn)重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)第63頁,共88頁，2024年2月25日，星期天ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-C值

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)6

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–

他汀治療Pl–

安慰劑Pra–

普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–

辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80臨床試驗(yàn)結(jié)果:LDLc尚沒有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl第64頁,共88頁，2024年2月25日，星期天-1.2-0.600.61.21.85060708090100110120MedianChangeInPercentAtheroma

Volume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下動粥容量百分比變化與LDLc關(guān)系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑塊縮小ASTEROIDrosuvastatinr2=0.95p<0.001On-TreatmentLDL-C(mg/dL)JAMA2006;295:1556-1565CleveClinJMed2006;73:937-944第65頁,共88頁，2024年2月25日，星期天縱觀NCEPATP演變：

CHD患者的LDL-C達(dá)標(biāo)值lowerand

lowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004著眼于LDL-C水平，未區(qū)分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，LDL-C<100mg/dL,可選擇LDL-C<70mg/dL

ATPIV？CHD患者，LDL-C<100mg/dLATPIV,預(yù)測目標(biāo)值可能是<70mg/dlJACC2010;56:630第66頁,共88頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)化降脂獲益和足夠安全性能否統(tǒng)一?

整體而言,他汀十分安全,利>>>弊,

大劑量他汀安全性在各他汀之間有區(qū)別第67頁,共88頁，2024年2月25日，星期天Lancet2010;376:1670CTT協(xié)作薈萃安全性結(jié)論:腫瘤發(fā)生并不因強(qiáng)化降脂而增加,不增加非心血管事件強(qiáng)化降脂與一般降脂比:肌溶發(fā)生增加約4/10000,此增加只見于辛伐他汀80mg/d的二個研究,而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀即使基線LDLc巳<2mmolL,進(jìn)一步強(qiáng)化降脂未產(chǎn)生更多不良反應(yīng)第68頁,共88頁，2024年2月25日，星期天他汀安全性誤區(qū):降脂作用越強(qiáng)的他汀越不安全

降脂作用越弱的他汀越安全第69頁,共88頁，2024年2月25日，星期天“6原則”是所有他汀治療“致命的弱點(diǎn)”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060降低6%進(jìn)一步降低18%的LDL-C8倍劑量?。?！8倍劑量降低6%降低6%第70頁,共88頁，2024年2月25日，星期天藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%————辛伐他汀27%32%37%42%不同劑量級別他汀降LDL-C幅度比較FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國最大劑量為20mg辛伐他汀80mg/d認(rèn)為不安全BMJ2003:326;1－7第71頁,共88頁，2024年2月25日，星期天VOYAGER：再次驗(yàn)證他汀“6原則”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比?*?###51020401020408040801020劑量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.第72頁,共88頁，2024年2月25日，星期天第73頁,共88頁，2024年2月25日，星期天0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)CK>10×ULN的發(fā)生率(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(5,10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K–29K

DavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557對肌肉的影響-

效益:風(fēng)險

CK>10x

正常上限:LDL-C降低的程度阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對肌肉影響與劑量關(guān)系不大其他他汀劑量倍增后明顯增加第74頁,共88頁，2024年2月25日，星期天SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d顯著提高肌病發(fā)生率SEARCHStudyCollaborativeGroup.AmHeartJ.2007;154(5):815-23,RoryECollins.presentedatthescientificsessions2008oftheAmericanHeartAssociation.肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+CK>10xULN2010年FDA風(fēng)險報告:辛伐他汀與地爾硫卓合用不要超過40mg/d,與維拉帕米或胺碘酮合用不要超過20mg/d,不要與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,紅霉素,克拉霉素等合用,……..第75頁,共88頁，2024年2月25日，星期天他汀引起肌病機(jī)制確切機(jī)制不清主要與血濃度過高有關(guān)部分可能使用他汀后暴露了原先無癥狀肌病與SLCO1B1基因變異有關(guān)

Atherosclerosis2010;210:337第76頁,共88頁，2024年2月25日，星期天0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀(20,