碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染和死亡的相關(guān)因素分析

醫(yī)院2019年1月至2021年12月CRKP感染患者作為病例組，按1:1的比例選取同一時(shí)間段內(nèi)碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌(CSKP)感染患者作為對(duì)照組。對(duì)研究對(duì)象隨訪病死率分別為30.5%(18/59)和5.1%(3/59),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=13.034,P<0.001)。感染KP前3個(gè)月內(nèi)手術(shù)(OR=17.285,P=0.001),前3個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類藥物(OR=11.235,P=0.002),抗菌藥物使用種類>3種(OR=7.993,P=0.016),以及感染KP前患者白蛋白<0.001)及糖尿病(OR數(shù)評(píng)分較高(OR=1.522,P=0.024)和感染KP前3個(gè)月內(nèi)患者使用碳青霉烯類藥肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,KP)可侵襲多個(gè)部位，引發(fā)呼吸埃希菌，在臨床分離的致病菌中占第二位[1]。近年來碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant出率不斷升高[2],給臨床抗感染帶來巨大困難。中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，2013年CRKP檢出率為4.9%,2021年已增長到了13.3%[3]。替加環(huán)素和多黏治療CRKP感染提供了更多的治療選擇[2],但已出現(xiàn)CRKP對(duì)這些抗菌藥物的耐藥性報(bào)道[4],并且已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道感染CRKP可導(dǎo)致患者病死率升高[5-7]。近幾年，有研究報(bào)道了CRKP還有獲得高毒力因子的趨勢(shì)[8-9],這些高毒力因子包括鐵載體、腸桿菌素蛋白和黏液相關(guān)基因rmpA/rmpA2,它們顯著提高了CRKP的毒力和侵襲性[10-12]。本研究通過對(duì)KP感染患者的病例對(duì)照1.研究對(duì)象：以陜西省漢中市三二O一醫(yī)院2019年1月至2021年12月感以1:1比例匹配出的碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌(carbapenem-susceptibleklebsiellapneumoniae,CSKP)感染患者為對(duì)照組。對(duì)2組患者進(jìn)行30d的隨訪，根據(jù)是否死亡分別將2組患者分為存活組和死亡組。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)： 斷符合感染標(biāo)準(zhǔn)：患者的體溫>38℃或正常值+2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差、C反應(yīng)蛋白>正常值+80%,以及患者的無菌體液顯示炎性改變，或感染部位出現(xiàn)影像學(xué)異常等。(4)痰液連續(xù)2次分離到KP;痰細(xì)菌半定量培養(yǎng)分離KP數(shù)3+~4+;經(jīng)支氣管肺泡灌洗分離到KP數(shù)≥10'cfu/ml;②無菌體液(血液、腦脊液、骨髓等)標(biāo)本、膿液、 組情況詳見圖1。本研究通過陜西省漢中市三二○一醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批(批CRKP感染患者CSKP感染患者預(yù)后CRKP表示碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌；CSKP表示碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌圖1研究對(duì)象納入及分組流程圖2.細(xì)菌鑒定及藥物敏感試驗(yàn)：采用德國布魯克公 (上海星佰生物技術(shù)有限公司)。大腸桿菌ATCC25922作為質(zhì)量控制菌株，結(jié)果n合并癥指數(shù)(age-adjustedCharlsoncomorbidityindex,ACCI)來評(píng)估合并癥嚴(yán)重程度及預(yù)后情況[13-15]。長2×250bp,得到細(xì)菌的全基因組序列。通過CGE網(wǎng)站的MLST2.0(https://te網(wǎng)站(https://bigsdb.pasteur.fr/)獲得菌株的毒力因子和莢膜血清型(KL型)。量資料以x~±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或構(gòu)成比表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)。采用logistic回歸模型對(duì)CRKP因素納入多因素logistic回歸模型進(jìn)行分析。雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。1.研究對(duì)象基本情況：59例CRKP病例組患者中，男性占57.6%,女性占42.4%,年齡為(55.16±19.79)歲。CRKP菌株分離主要來自于ICU(30.5%,18/59)。CRKP的標(biāo)本類型中最多的為呼吸道標(biāo)本(40.7%,24/59)。多數(shù)CRKP感染患者合并有其他細(xì)菌感染(72.9%,43/59)。59例CRKP病例組患者中存活組為41例(69.5%),死亡組18例(30.5%)。59例CSKP對(duì)照組患者中，男性和女性分別占79.7%和20.3%,年齡為(51.08±24.59)歲，存活組和死亡組分別為56例(56/59,94.9%)和3例(3/59,5.1%)。CRKP病例組和CSKP對(duì)照組的30d病死率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=13.034,P<0.001)。2.感染CRKP的相關(guān)因素：感染KP前3個(gè)月內(nèi)手術(shù)(0R=17.285,P=0.001),感染KP前3個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類藥物(OR=11.235,P=0.002),抗菌藥物使用種類>3種(OR=7.993,P=0.016),以及感染KP前患者白蛋白<0.001)或糖尿病患者(OR=0.076,P=0.011)不易感染CRKP。詳見表1。3.CRKP感染患者死亡的相關(guān)因素：較高的ACCI評(píng)分(0R=1.522,P=0.024)和感染KP前3個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類藥物(OR=4.902,P=0.029)為CRKP感染患者死亡的相關(guān)因素，詳見表2。表1感染CRKP的相關(guān)因素分析[例(%)]因素OR(95%CI)值OR(95%CI)值P值年齡(歲，x±s)腎衰竭ACCI評(píng)分(x±s)胃管/腸內(nèi)營養(yǎng)管引流管β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑因素年齡(歲，z±s)心血管疾病腎衰竭ACCI評(píng)分(x±s)胃管/腸內(nèi)營養(yǎng)管引流管死亡組(n=18)存活組(n=41)2.476(0.746~8.217)1.636(1.163~2.301)0.902(0.816-0.998)2.244(0.584~8.627)0.0560.475(0.019-11.691)0.0850.380(0.057-2.541)0.0443.423(0.316~37.125)0.312β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑三、討論KP可感染多個(gè)組織器官，加劇身體狀況惡化、加重患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) [16]。近年來CRKP的檢出率迅速增長[2],已經(jīng)成為了全球醫(yī)藥安全的重大威脅[17-19]。分析CRKP感染和死亡的相關(guān)因素有利于提高高危患者的識(shí)別并予以針對(duì)性治療和防護(hù)，對(duì)CRKP的預(yù)防和治療具有重要意義。本研究顯示，CRKP以ICU患者分離株數(shù)居多，在所有標(biāo)本類型里占比最多的是呼吸道標(biāo)本，這和既往研究結(jié)果相同[20]。本研究顯示，感染KP前3個(gè)月內(nèi)手術(shù)，感染KP前3個(gè)月內(nèi)使用碳青霉烯類藥物，抗菌藥物使用種類>3種，以及感染KP前患者白蛋白<30g/L是CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而男性或糖尿病患者不易感染CRKP。手術(shù)過程中需對(duì)患者進(jìn)行大量侵入性操作，容易破壞機(jī)體黏膜正常的防御機(jī)制，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，這成為致病菌進(jìn)入機(jī)體組織進(jìn)而導(dǎo)致感染的可能原因，同時(shí)需要進(jìn)行手術(shù)的患者一般病情危重，接受治療時(shí)間較長且對(duì)日常護(hù)理要求嚴(yán)格，醫(yī)生查房和檢查頻率更高，更可能導(dǎo)致耐藥菌株在醫(yī)護(hù)人員、患者與醫(yī)療環(huán)境中發(fā)生傳播[16],這可能是感染KP前3個(gè)月內(nèi)手[6,16,21-24],可能是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)大部分CSKP被碳青霉烯類抗菌藥物抑制耐藥基因[4],使CRKP進(jìn)一步大范圍流行，導(dǎo)致感染KP前3個(gè)月內(nèi)患者使用類>3種的患者更容易感染CRKP,可能是因?yàn)楸┞队诙喾N抗菌藥物使患者攜帶的細(xì)菌面臨更大的選擇壓力，從而更易獲得耐藥基因[25],導(dǎo)致耐藥菌株存活下 [26],患者白蛋白<30g/L,相對(duì)正常血清白蛋白水平(>35g/L)降低，患者的ntKlebsiellapneumoniae,hvKP)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27-29],高葡萄糖作用，從而增加細(xì)菌毒力和侵入性導(dǎo)致患者易感染hvKP。而高毒力和多重耐藥表型一般不同時(shí)表達(dá)于同一菌株，hvKP通常表現(xiàn)出較低的抗菌藥物耐藥性，因此hvKP大多數(shù)不對(duì)碳青霉烯耐藥[30],這可能是糖尿病患者不易感染CRKP的原因。本研究顯示，男性不易感染CRKP,與既往大部分研究顯示的性別與CRKP感染無關(guān)不一致[6,21,31-32]。X染色體攜帶幾個(gè)參與先天性和適應(yīng)性免疫的基因，性激素在調(diào)節(jié)免疫分子中起重要作用[33]。因此，男性對(duì)各種感染的易感性和死亡率較高[34],男性基因可能存在先天的免疫抑制，這可能導(dǎo)致男性對(duì)hvKP的感染風(fēng)險(xiǎn)更高，而hvKP大部分沒有碳青霉烯耐藥性[30],這導(dǎo)致CRKP感染患者死亡的相關(guān)因素，這與文獻(xiàn)中所提到的一致[22-23,35]。機(jī)體各個(gè)器官組織機(jī)能較差，機(jī)體免疫功能低下[8-10],導(dǎo)致CRKP感染后患者更應(yīng)嚴(yán)格對(duì)待，規(guī)范護(hù)理。感染KP前3個(gè)月內(nèi)患者使用碳青霉烯類藥物是CR烯酶，該酶可水解滅活大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素使其失效[4],且CRKP能通過可接合轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒使耐藥基因跨菌種傳播[4],導(dǎo)致體內(nèi)其他菌種對(duì)碳青霉hvKP的毒力高于經(jīng)典肺炎克雷伯菌，可引起嚴(yán)重的侵襲性感染[36],ST23-KL1是典型的hvKP分子分型[37]。有研究表明黏液相關(guān)基因rmpA/rmpA2和大量的鐵載體(沙門菌素、氣桿菌素、耶爾森菌素等)都具有鑒定hvKP的作用，且在小鼠敗血癥模型中與嚴(yán)重疾病或死亡顯著相關(guān)[10]。腸桿菌素是hvKP的另一個(gè)顯著特征，此蛋白可以增強(qiáng)細(xì)菌定植和穿透黏膜屏障的能力[11],毒力[12]。但本研究顯示，菌株的高毒力相關(guān)分子特征與患者感染CRKP后死物，抗菌藥物使用種類>3種，感染KP前患者白蛋白<30g/L,性別及糖尿病是C志，2022,43(7):864-868.DOI:10.3969/J.ISSN.1673-4130.2022.07.021.[2]WangN,ZhanM,LiuJ,etal.Prevalenceofcarbapenem-[J].InfectDrugResist[3]全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng).2020年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2022,45(2):122-136.DOI:10.3760/114452-20211118-0[4]LiS,FengX,LiM,etanceinklebsiellapneumoniaeduringantibiotictherapy[J].FrontMicrobiol,2023,14:1159912.DOI:10.3389/fmicb.2023.1159912.atientswithcarbapenem-resistantklebsiellapneumoniaeinfectioInfectDrugResist,2022,15:2383-2391.DOI:[6]LiangX,ChenP,DengB,etal.Outcomesandriskfactors022,15:3161-3171.DOI:10.2147/IDR.S367588.[7]RuvinskyS,VotoC,RoelM,etatricreferralhospitalinArgentina[J].FrontPublicHealth,2022,10:983174.DOI:10.3389/fpubh.及臨床特征分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2022,56112150-20210812-00fordifferentiationofhypervirulentklebsiellapneumoniaefromclassicalk.pneumoniae[J].JClinMicrobiol,2018,56(9):e00776-00718.DOI:10.1128/JCM.00776-18.[11]ChenJ,ZhangH,LiaoX.HypervirulentklebsiellapneumInfectDrugResist,2023,16:5243-5249.DOhypervirulenceofpks(+)k1cc23klebsiellapneumoniaengitisinfections[J].FrontCellIn[13]JesusA,OkunoM,Campanharotcomes[J].RevEscEnfermUSP,2022,56:e20200162.DOI:10.1eage-adjustedcharlsoncomorbiditysectedperihilar2023,15(6):1036-1050.DOI:10.4251/wjgo.v15.i6.1036.[16]ChenJ,MaH,Huangapenem-resistantklebsiellartiary-carehospitalinChina:aneight-yearretrospectivesAntimicrobResistInfectControl,2022,11(1):161.DOI:10.1186/s13tedmortalityriskfromCRKPassociatedwithcomorbidities:systematicreviewandMeta-analysis[J].Antibiotics(Basel),2022,11(7):874.DOI:10.3390/antibiotics11070874.[18]WangM,EarleyM,ChenL,etective,multicentre,cohortstudy[J].LancetInfectDis,2022,22(3)401-412.DOI:10.1016/S1473-3099(21)00399-6.emergenceandrapidglobaldisseminationoftheclonalgroup258klebsiellapneumoniaepandemic[J].PLoSOne,2015,10(7):e0133727.DOI:[21]路簡羽，賈會(huì)學(xué)，趙秀莉等.耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌醫(yī)院感染及定植危險(xiǎn)因素[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2022,32(6):830-834.DOI:10.11816/CN.NI.2022-212527.[22]HsuJY,ChuangYC,WangJT,etenem-resistantklebsiellapneumoniaebloodstreaminfecctors,mortality,andantimicrobialsusceptibility,2017—2019[J].JFormosMedAssoc,2021,120(11):1994-2002.DOI:10.1016/j.jfma.202[23]LouT,DuX,ZhangP,etalitycausedbycarbapenem-resistmulticentrecase-controlandcohortstudy[J].JInfect,20posureandcarbapenem-resistantklebsiellapneumoniaeinfysis[J].JGlobAntimicrobResist,2023,33:137-151.DOI:1[25]ZhangF,ChengW.Themechanismofbacterialresistanceandpotentialbacteriostaticstrategies[J].Antibiotics(Basel),2022,11(9):1215.DOI:10.3390/antibi[26]BatoolS,WaheedMD,VuthaluruK,etaalbuminforspontaneoustswithcirrhosis:aMeta-analysisofrandomizedcontroltrials[J].nfectDrugResist,2019,12:1089-1098.DOI:10.2147/IDR.S199642.[28]TianL,TanR,ChenY,etal.Epidemiologyofklebsiellapneumonthecarbapenemresistanceandpatientmortality[J].AntimicrobRtInfectControl,2016,5:48.DOI:10.1[29]ZhangY,ZhaoC,WangQ,etal.HighprevalenceofhyklebsiellapneumoniaeinfectioninChina:geographicdistribution,clinicalcharacteristAgentsChemother,2016,60(10):6115-6120.DOI:10.1128/AAC.O1[30]LeeCH,ChenIL,Chuahcapsularpolysaccharidebiosynthesisandopsonophagocytosisofklebsiellapneumoniae:implicationsforinvasivesyndromeindiabetes