藥物效應(yīng)動力學(xué)

藥物效應(yīng)動力學(xué)掌握：藥物的基本作用及不良反應(yīng)。藥物作用的量效關(guān)系。藥物作用的受體理論。熟悉：藥物作用的其他機(jī)制.了解：藥物的受體學(xué)說。第2頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第1節(jié)藥物的基本作用

BasicEffectsofDrugs第三章●藥物作用性質(zhì)和方式：藥物作用與藥理效應(yīng)●藥物的治療作用●藥物的不良反應(yīng)●其他：藥源性疾病等藥物作用的兩重性｝第3頁,共72頁，2024年2月25日，星期天血管收縮心率加快血壓升高NE

-R一、藥物作用性質(zhì)和方式

1.藥物作用:

對機(jī)體細(xì)胞的初始作用2.藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)興奮

(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制

(Inhibition)：功能降低第4頁,共72頁，2024年2月25日，星期天阿托品MGlands腺體Eye眼SmoothmuscleHeart心臟

Bloodvessel血管CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的選擇性(Selectivity)(Atropine)平滑肌1.決定于特異性，但與其又不平行2.藥物可影響機(jī)體的一種（選擇性高）或多種（選擇性低）功能。第5頁,共72頁，2024年2月25日，星期天藥物作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)對因治療對癥治療治療效果不良反應(yīng)對機(jī)體不利、不符合用藥目的的作用二、治療作用與不良反應(yīng)-兩重性(TherapeuticEffectsandAdverseReaction)第6頁,共72頁，2024年2月25日，星期天治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用

1.副反應(yīng)Sidereaction特點(diǎn)：●藥物固有的作用，可預(yù)知

●與藥物選擇性低有關(guān)●部分副反應(yīng)可設(shè)法減輕

●可與治療作用互相轉(zhuǎn)化第7頁,共72頁，2024年2月25日，星期天口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥第8頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2.毒性反應(yīng)Toxicreaction,Toxicity

用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害，較嚴(yán)重。是：藥理作用的延伸急性毒性(Acutetoxicity)慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)第9頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

3.變態(tài)反應(yīng)

Allergicreaction

(過敏反應(yīng)

hypersensitivereaction)機(jī)制

D+PDP

（半抗原）

（全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同特點(diǎn)：●僅見于過敏體質(zhì)病人●反應(yīng)性質(zhì)：與藥理效應(yīng)和劑量無關(guān)●反應(yīng)癥狀：單一或復(fù)雜●致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)第10頁,共72頁，2024年2月25日，星期天苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦4.后遺效應(yīng)

Residualeffect停藥后血藥濃度已降低至最低有效濃度以下時引起的生物效應(yīng)。第11頁,共72頁，2024年2月25日，星期天5.繼發(fā)反應(yīng)(治療矛盾)

（Secondaryreaction）藥物治療作用引起的不良后果如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌偽膜性腸炎白色念珠菌

腸炎、鵝口瘡

第12頁,共72頁，2024年2月25日，星期天6.停藥反應(yīng)

Withdrawalreaction

突然停藥后原有疾病加重也稱反跳反應(yīng)。長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高第13頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

7.特異質(zhì)反應(yīng)

idiosyncrasy特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)出現(xiàn)特異性的不良反應(yīng)，是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng)。●遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血●遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息第14頁,共72頁，2024年2月25日，星期天藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第15頁,共72頁，2024年2月25日，星期天其他概念1.不良反應(yīng)新定義：合格藥品、正常治療排除過量用藥及用藥不當(dāng)2.

藥源性疾?。翰涣挤磻?yīng)嚴(yán)重或持續(xù)時間過長，引起某種疾病或組織、器官功能、形態(tài)損傷，出現(xiàn)了一系列相應(yīng)的癥狀和體征。3.藥物不良事件（adversedrugevent，ADE）

用藥期間出現(xiàn)的不良事件，但并未確定因果關(guān)系。第16頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

第2節(jié)

藥物的量效關(guān)系

Dose-effectRelationship第三章第17頁,共72頁，2024年2月25日，星期天二、藥物的量-效關(guān)系

Dose-effectRelationship藥理效應(yīng)與藥物劑量在一定范圍內(nèi)呈正比藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應(yīng)強(qiáng)弱藥物的量-效關(guān)系可用量-效曲線表示（Dose-effectcurve）第18頁,共72頁，2024年2月25日，星期天藥物作用的量-效曲線AB第19頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1.量反應(yīng)（gradedresponse）效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。研究對象：為單一的生物單位●斜率(slope):提示藥效的劇烈或溫和●最小有效量（minimaleffectivedose）

閾劑量（thresholddose）●最低有效濃度（minimaleffectiveconcentration）

閾濃度（thresholdconcentration）●最大效應(yīng)

(maximaleffect,Emax)即效能（efficacy)第20頁,共72頁，2024年2月25日，星期天劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)最大效應(yīng)(maximumeffect)藥物濃度（對數(shù)值）效應(yīng)第21頁,共72頁，2024年2月25日，星期天效能（maximumefficacy)產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性效價強(qiáng)度（potency）引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較第22頁,共72頁，2024年2月25日，星期天四種藥物的效能與效價強(qiáng)度比較第23頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2.質(zhì)反應(yīng)（Quantalresponse;All-or-noneresponse）●藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，如陽性與陰性、生存與死亡等?！裱芯繉ο螅簽橐粋€生物群體?！窳啃€：

頻數(shù)分布曲線：常態(tài)分布曲線

累計(jì)量效曲線：S型第24頁,共72頁，2024年2月25日，星期天A頻數(shù)分布曲線B累計(jì)量效曲線質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線AB第25頁,共72頁，2024年2月25日，星期天效應(yīng)藥物劑量100%50%0最小有效劑量（閾劑量）半數(shù)有效量

(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)

50%最大效應(yīng)的量第26頁,共72頁，2024年2月25日，星期天半數(shù)中毒量（TD50或TC50）引起50%受試個體產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量半數(shù)致死量（LD50或LC50）引起50%受試個體死亡的劑量第27頁,共72頁，2024年2月25日，星期天效應(yīng)死亡治療指數(shù)藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線第28頁,共72頁，2024年2月25日，星期天安全范圍

(Safetyrange)

最小有效量和最小中毒量之間的距離。安全指數(shù)(Safetyindex)

LD5/ED95安全界限(Safetymargin)

(LD1-ED99)/ED99x100%治療窗(TherapeuticWindow)

?產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。?適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。藥物安全性評價指標(biāo)第29頁,共72頁，2024年2月25日，星期天治療窗最低中毒濃度最小有效濃度第30頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第3節(jié)藥物作用的靶點(diǎn)

MechanismsofDrugAction第三章第31頁,共72頁，2024年2月25日，星期天作用于受體（重點(diǎn)）改變酶的活性影響細(xì)胞膜離子通道影響核酸代謝影響細(xì)胞物質(zhì)代謝改變理化條件影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放、激素分泌影響免疫功能非特異性作用藥物作用機(jī)制：因藥物而異第32頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)藥物與受體一、受體的概念和特性二、受體與藥物的相互作用學(xué)說三、受體類型四、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)五、受體與藥物的相互作用的動力學(xué)和藥物分類六、受體的調(diào)節(jié)第33頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

一、受體的概念和特性研究由來

●19世紀(jì)末—20世紀(jì)初，Ehrlich和Langley

提出受體概念●

1905年，Langley

提出接受物質(zhì)（receptivesubstance）概念●

1908年，Ehrlich首次提出受體（receptor）概念第34頁,共72頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng).1.受體的概念第35頁,共72頁，2024年2月25日，星期天DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse第36頁,共72頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)

2.受體的特性功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)Receptor

藥物第37頁,共72頁，2024年2月25日，星期天飽和性(Saturality):

與受體數(shù)量有限有關(guān)高特異性（Specificity）:配體化學(xué)結(jié)構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)體可逆性(Reversibility)：結(jié)合后可解離；可置換高靈敏性（HighSensitive）：1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng)多樣性（variety）：受體亞型分類；同一受體分布不同細(xì)胞產(chǎn)生不同效應(yīng)生物體存在內(nèi)源性配體

(endogenousligand)

受體的特性第38頁,共72頁，2024年2月25日，星期天二、藥物與受體相互作用學(xué)說

占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）

1.親和力（affinity）2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）：決定效能

速率學(xué)說（ratetheory）

結(jié)合及分離的速度決定效應(yīng)強(qiáng)度

二態(tài)模型學(xué)說（twomodeltheory）1.活化態(tài)2.失活態(tài)激動藥與之親和力大，產(chǎn)生效應(yīng)。拮抗藥與之親和力大，不產(chǎn)生效應(yīng)。第39頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1.G-protein-coupledreceptors2.ligandgatedionchannels(ionotropic)3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors三、受體類型(Receptorclasses)配體門控離子通道受體（含離子通道受體)G蛋白耦聯(lián)受體具酪氨酸激酶活性受體細(xì)胞內(nèi)受體（調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體)第40頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

●由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(G-蛋白，G-protein)組成的受體超家族，G-蛋白將配體信號傳遞至效應(yīng)器?！穹N類最多的一類受體：包括生物胺、激素、遞質(zhì)的受體●G-蛋白的調(diào)節(jié)效應(yīng)器：

酶類：腺苷酸環(huán)化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)

離子通道：Ca2+、K+等第41頁,共72頁，2024年2月25日，星期天肽鏈，7個

-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有G蛋白結(jié)合區(qū)1第42頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2.配體門控離子通道型受體

（含離子通道的受體，Ligand-GatedIonChannels）●由結(jié)合部位及離子通道組成●受體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）第44頁,共72頁，2024年2月25日，星期天4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化

離子通道開閉

膜去極化或超極化1第45頁,共72頁，2024年2月25日，星期天3.具酪氨酸激酶活性的受體

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶活性區(qū)配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子第46頁,共72頁，2024年2月25日，星期天配體與細(xì)胞外段結(jié)合

構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化

酪氨酸殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)第47頁,共72頁，2024年2月25日，星期天4.細(xì)胞內(nèi)受體

（IntracellularReceptor）配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D、Vit.A第48頁,共72頁，2024年2月25日，星期天IntracellularMechanism:SteroidEffect第49頁,共72頁，2024年2月25日，星期天受體的類型

第50頁,共72頁，2024年2月25日，星期天四、細(xì)胞外信號如何通過受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？通過膜上的信號系統(tǒng)改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度調(diào)節(jié)細(xì)胞功能第51頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1. cAMPCalciumWell-EstablishedSecondMessengers2. cGMP4.Phosphoinositides（磷酸肌醇)

IP3（三磷酸肌醇)

、DAG（二酰甘油）第52頁,共72頁，2024年2月25日，星期天促濾泡素黃體生成素促甲狀腺素甲狀旁腺素第53頁,共72頁，2024年2月25日，星期天五、藥物與受體的相互作用****受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系(占領(lǐng)學(xué)說)：

D+RDRE=

受體總量RT

=[R]+[DR]，故：[D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對強(qiáng)弱（E/Emax）[DR][RT][D][KD]+[D]第54頁,共72頁，2024年2月25日，星期天E [DR][D] Emax [RT]KD+[D] ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應(yīng)為0

D>

>KD

DR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

親合力常數(shù)pD2=-lgKD第55頁,共72頁，2024年2月25日，星期天56與受體結(jié)合的能力作用強(qiáng)度●

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

親和力

(Affinity)：配體特性之一第56頁,共72頁，2024年2月25日，星期天[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,

)激活受體的能力效能

配體特性之二第57頁,共72頁，2024年2月25日，星期天藥物分類分類基礎(chǔ)：親和力

(Affinity)

內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity)分類：激動藥，拮抗藥第58頁,共72頁，2024年2月25日，星期天●完全激動藥（Agonist）

=100％

●部分激動藥(Partialagonist) 0%<

<100%●反向激動藥：相反的作用1.激動藥：有親和力和內(nèi)在活性第59頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第60頁,共72頁，2024年2月25日，星期天三種激動藥與受體親和力及內(nèi)在活性的比較A圖

親和力：a=b=c

內(nèi)在活性：a>b>cB圖

親和力：x>b>c

內(nèi)在活性：a=b=c第61頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2.拮抗藥

（Antagonist）

=0％

●競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)●非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)第62頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

降低激動藥親和力，而不改變激動藥內(nèi)在活性增加激動藥劑量后量效曲線平行右移競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合第63頁,共72頁，2024年2月25日，星期天AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonistAgonistantagonist第64頁,共72頁，2024年2月25日，星期天激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應(yīng)(%)第65頁,共72頁，2024年2月25日，星期天在拮抗藥存在時，2倍激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)等于未加入拮抗藥時激動藥的效應(yīng)，所加競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù)，即pA2●拮抗參數(shù)