如何評價(jià)選擇抗菌藥物-楊帆

如何評價(jià)、選擇抗菌藥物2021/3/29星期一1提綱評價(jià)抗菌藥物的要素；藥物舉例；我們?nèi)绾芜x擇？2021/3/29星期一2評價(jià)抗菌藥物的要素抗菌譜（“指標(biāo)”細(xì)菌）：

G+（鏈球菌屬，MSS；MRS,腸球菌屬）

G-（腸桿菌科；假單胞菌屬、不動桿菌等）厭氧菌（擬桿菌屬等革蘭陰性厭氧菌）其他（衣原體，支原體、立克次體、螺旋體、軍團(tuán)菌，結(jié)核分支桿菌）

同類品種抗菌譜亦有差異藥物動力學(xué)：吸收，分布（尤其CSF，骨骼，前列腺）代謝，排泄途徑（肝、腎），半衰期PK/PD類型：時(shí)間依賴性：β內(nèi)酰胺類，一天多次給藥；濃度依賴性：氨基糖苷類、FQ，一天一次給藥；2021/3/29星期一3評價(jià)抗菌藥物的要素主要不良反應(yīng)；衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)：許多抗菌藥物價(jià)格昂貴；藥物性價(jià)比、醫(yī)保等制度要求；給藥是否方便？適應(yīng)證（臨床定位）：

說明書批準(zhǔn)適應(yīng)證未必是合適選擇，有歷史與商業(yè)因素；各類感染的指南的推薦更為合理、權(quán)威；2021/3/29星期一4藥品說明書適應(yīng)證的產(chǎn)生

理論推導(dǎo)：⑴抗菌藥物對適應(yīng)證所列病原體，或?qū)δ巢课桓腥局饕≡辛己每咕钚裕ú≡疵鬟M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)）；⑵抗菌藥物在該部位可達(dá)到有效治療濃度；

隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)：⑴藥廠發(fā)起(新藥上市，增加適應(yīng)證)；⑵與當(dāng)時(shí)治療所列適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物或同類藥物比較，驗(yàn)證其療效和安全性不遜于后者；

藥政管理部門批準(zhǔn)2021/3/29星期一5藥品說明書適應(yīng)證的局限藥廠主導(dǎo)，立場、時(shí)間、比較對象局限性：制藥商為盡可能增大藥物適用范圍；隨時(shí)間推移某些適應(yīng)證病原體構(gòu)成與耐藥性變遷，或有更為有效、安全、方便、價(jià)廉的藥物上市；

為節(jié)約臨床試驗(yàn)費(fèi)用和時(shí)間，趨于選擇常見、療程短、治愈率高的感染作為適應(yīng)證完成臨床試驗(yàn)；較少考慮延緩耐藥、保留后備藥物；

造成：過度用藥，無效用藥，少見感染無藥可用，非最佳選擇；2021/3/29星期一6權(quán)威指南的意義由多學(xué)科專家基于循證醫(yī)學(xué)原則共同制定；充分考慮：病原體構(gòu)成與耐藥性變遷；各類抗菌藥物藥效學(xué)、藥動學(xué)和安全性差異；衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)；減緩耐藥上升趨勢、保留后備藥物；經(jīng)常更新；彌補(bǔ)藥品說明書適應(yīng)證的前述局限性；2021/3/29星期一7例如：利奈唑胺說明書適應(yīng)證：VRE感染，包括合并菌血癥；MSSA、

MRSA或肺炎鏈球菌（包括MDRSP）所致HAP；肺炎鏈球菌（包括

MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血癥；MSSA、

MRSA、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌所致單純性和復(fù)雜性皮膚軟組織感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）；IDSA指南推薦其治療MRSA所致骨髓炎、中樞感染：不應(yīng)把有理論依據(jù)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和權(quán)威指南推薦的超說明書適應(yīng)證應(yīng)用視為非法或違規(guī)；2021/3/29星期一8超藥品說明書應(yīng)用原則有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；有必要性；權(quán)威指南推薦；患者知情同意；超適應(yīng)證、劑量、給藥途徑和人群，但禁忌證不宜違反；參考“抗菌藥物超說明書應(yīng)用專家共識”（中華結(jié)核和呼吸雜志，2015:38:410）2021/3/29星期一9評價(jià)抗菌藥物比較抗菌藥物：安全、有效、經(jīng)濟(jì)；獨(dú)特類別或優(yōu)點(diǎn)使具有重要地位：一類藥（尤其是獨(dú)特作用機(jī)制）的唯一品種；磷霉素抗菌譜較廣、組織濃度高、耐受性好；SMZ-TMP治療肺孢菌感染；呋喃妥因耐藥發(fā)生少用于反復(fù)發(fā)作尿感預(yù)防治療；頭孢曲松半衰期長，一天一次給藥；

先來原則：后來者必須有明顯優(yōu)勢；2021/3/29星期一10藥物的新老交替交替有其必然性，：常用類別：β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類；氨基糖苷類門急診少用，主要作為二線藥物用于聯(lián)合；磺胺類藥物適應(yīng)證縮窄；四環(huán)素、氯霉素鮮有使用；同類藥物中的替換也多見，如紅霉素與阿奇霉素，頭孢噻吩與頭孢唑林，氧氟沙星與左氧氟沙星；2021/3/29星期一11臨床醫(yī)生合理處方抗菌藥根據(jù)指南選擇藥物；安全、有效、經(jīng)濟(jì)；所謂好藥，就是用得其所；2021/3/29星期一12評價(jià)抗菌藥物忌唯新唯貴：國內(nèi)偽新藥多；質(zhì)次價(jià)高藥多；忌以用老藥為榮：罔顧細(xì)菌耐藥性上升（如葡萄球菌治療藥物由青霉素G→苯唑西林→萬古霉素）；

忽略更優(yōu)品種；把用老藥當(dāng)成一種信仰，一概用老藥；2021/3/29星期一13提綱評價(jià)抗菌藥物的要素；藥物舉例；我們?nèi)绾芜x擇？2021/3/29星期一14例一：第三代頭孢菌素2021/3/29星期一15第三代頭孢菌素：抗菌活性鏈球菌屬銅綠假單胞菌頭孢噻肟頭孢曲松+++-頭孢哌酮頭孢他啶++++2021/3/29星期一16第三代頭孢菌素：藥動學(xué)分布：頭孢哌酮在CNS濃度低，不用于中樞感染（包括復(fù)方）；清除：尿排除率由高到低頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮；前二者用于尿路感染佳，腎功能損害調(diào)整劑量；后二者用于腹腔膽道感染佳，胃腸道反應(yīng)多；頭孢曲松半衰期8.5h，可一天一次給藥（與厄他培南為目前僅有的2個(gè)β內(nèi)酰胺類藥物）；2021/3/29星期一17例二：β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑2021/3/29星期一18β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑現(xiàn)有三種酶抑制劑差異不大，各種合劑間差異更多取決于配伍抗生素；青霉素類合劑：氨芐西林/舒巴坦（腸球菌）；阿莫西林/克拉維酸（口服、靜脈，腸球菌）哌拉西林/他唑巴坦（抗銅綠，腸球菌）替卡西林/克拉維酸（抗銅綠）頭孢菌素類合劑頭孢哌酮/舒巴坦（抗銅綠、不動，2:1配伍好）國內(nèi)因?yàn)榛味▋r(jià)制度的引導(dǎo)，創(chuàng)制了大量此類“新藥”，缺少對PK/PD和臨床的充分論證，部分價(jià)格昂貴；2021/3/29星期一19例三：氟喹諾酮類2021/3/29星期一20氟喹諾酮類藥物特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、組織濃度高、一天一次給藥、序貫給藥；主流品種的抗菌活性比較；環(huán)丙沙星對革蘭陰性菌活性最強(qiáng)；莫西沙星對革蘭陽性菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不典型病原體、厭氧菌活性最強(qiáng)；左氧氟沙星抗菌活性兼顧革蘭陰性、陽性菌，藥動學(xué)特性優(yōu)，耐受性好；2021/3/29星期一21主要品種的藥動學(xué)特點(diǎn)藥物劑量(mg）Cmax（mg/L)生物利用度（%）半衰期（h)腎臟清除率（%）諾氟沙星*4001.5833-453-425-30環(huán)丙沙星5002.5649-703.3-4.929-44左氧氟沙星5005.11005.1-7.180-86莫西沙星4003.1911220*諾氟沙星僅推薦用于下尿路、腸道感染2021/3/29星期一22那些遠(yuǎn)去的身影培氟沙星，依諾沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟羅沙星，蘆氟沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星；因?yàn)槿鄙偎幮Щ蛩巹訉W(xué)優(yōu)勢，或不良反應(yīng)突出而被邊緣化；國內(nèi)存在大量這種質(zhì)次價(jià)高的藥物，甚至被稱作新藥、當(dāng)成好藥；惡性循環(huán)（沒有優(yōu)點(diǎn)→少應(yīng)用→缺乏循證醫(yī)學(xué)支持→不被指南推薦→更少應(yīng)用→……）2021/3/29星期一23例四：氨基糖苷類2021/3/29星期一24氨基糖苷類適用于G-b所致重癥感染的選用藥物，常與青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類合用；不宜作為一線藥物應(yīng)用，尤在門診呼吸道感染；主要品種特點(diǎn)：鏈霉素（抗結(jié)核、腸球菌）；慶大霉素（草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎，銅綠）；阿米卡星、妥布霉素(對銅綠等革蘭陰性菌活性強(qiáng)）；異帕米星（對革蘭陰性菌活性最強(qiáng)）；奈替米星（對革蘭陽性菌活性佳，不良反應(yīng)較少）；大觀霉素（淋球菌）；依替米星（抗菌活性與慶大霉素相仿，價(jià)格貴）；2021/3/29星期一25提綱評價(jià)抗菌藥物的要素；藥物舉例；我們?nèi)绾芜x擇？2021/3/29星期一26嚴(yán)格限制抗菌藥物品種、品規(guī)目的：優(yōu)化處方集結(jié)構(gòu)，驅(qū)除差或淘汰品種；原規(guī)定過于苛刻：品種三級醫(yī)院限50種，二級醫(yī)院、?？漆t(yī)院35種乃至更少；碳青霉烯類不超過3個(gè)品規(guī)；抗真菌藥物不超過5個(gè)品種；可能波及常用、主流藥物，會影響臨床需要；改進(jìn)政策：部分重要老品種、低價(jià)不計(jì)入品種數(shù)2021/3/29星期一27抗菌藥物的選擇藥物被醫(yī)生選擇取決于以下因素合力：SFDA批準(zhǔn)藥物上市（適應(yīng)證）；物價(jià)局定價(jià)；衛(wèi)生部、衛(wèi)生局定基本藥物目錄；醫(yī)保局定醫(yī)保目錄；各地藥品招標(biāo)；醫(yī)院采購（藥事委員會）；藥廠推銷活動；醫(yī)生的醫(yī)療和價(jià)值取舍；醫(yī)院、醫(yī)生是最后防線！2021/3/29星期一28醫(yī)院選用原則與策略應(yīng)該以臨床需要為中心（確保臨床合理需要）；先將抗菌藥物按品種分類，選擇安全、優(yōu)效、經(jīng)濟(jì)的品種（抗菌活性、藥動學(xué)、不良反應(yīng)、日費(fèi)用）；取舍分級：必須保留，最好保留，可以保留，剔除；藥事委員會討論（藥學(xué)、感染、呼吸、血液、ICU等?？浦鲗?dǎo))；考慮醫(yī)院學(xué)科設(shè)置；2021/3/29星期一29醫(yī)院處方集遴選原則確?？咕幬镱悇e的多元化，分擔(dān)抗菌藥物選擇壓力，延緩耐藥；同類藥物品種數(shù)適度：同類藥物品種多對于延緩耐藥并無意，且增加管理成本和無序競爭；同類藥物存在藥理特性的差異（如前所述）；一定原則下（安全、療效、價(jià)格相仿）遷就醫(yī)生處方習(xí)慣；2021/3/29星期一30醫(yī)院處方集遴選原則同類藥物中確保主流品種（常用、優(yōu)效、安全、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多、國際權(quán)威指南推薦）

；有品牌產(chǎn)品品種確保一品雙規(guī)：滿足不同需求；仿制品推進(jìn)價(jià)格下降；品牌藥對過敏患者等人群有獨(dú)特意義；有利對藥物研發(fā)與學(xué)術(shù)傳播；兒科品規(guī)與成人分開；衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)（警惕促銷囂張的藥物）；2021/3/29星期一31品種管理的誤區(qū)認(rèn)為品種越少越好；李鬼趕走李逵；一些重要品種乃至類別（尤其無人推廣藥物）落選處方集：如青霉素G，芐星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西環(huán)素，呋喃妥因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶;新藥進(jìn)入困難：達(dá)托霉素，替加環(huán)素，厄他培南，泊沙康唑，奈諾沙星…唯價(jià)格低是好（低價(jià)真的省錢嗎？）；2021/3/29星期一32品種選擇青霉素類

；主流：青霉素G，芐星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西林（口服），氨芐西林，哌拉西林；一代頭孢；主流：頭孢唑林（預(yù)防用藥重要品種，醫(yī)院必備），頭孢拉定（注射/口服）；2021/3/29星期一33品種選擇二代頭孢

；主流：頭孢呋辛（注射/口服，預(yù)防用藥重要品種，且有品牌產(chǎn)品，應(yīng)為醫(yī)院必備），頭孢克洛（口服）；三代頭孢；主流（靜脈）：頭孢曲松（給藥方便，必備），頭孢他啶，頭孢噻肟，頭孢哌酮；主流（口服）：頭孢克肟，or頭孢泊肟；四代頭孢；主流：頭孢吡肟；2021/3/29星期一34品種選擇酶抑制劑合劑

；主流：阿莫西林-克拉維酸（注射/口服），氨芐西林-舒巴坦，頭孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦；舒巴坦治療鮑曼不動桿菌；頭霉素類；主流：頭孢西丁，頭孢美唑（更優(yōu)）；抗菌譜=二代頭孢+厭氧菌，主要適用于腹腔、盆腔感染；目前被過度使用；專項(xiàng)整治方案限制品規(guī)數(shù)；碳青霉烯類；主流：亞胺培南（普外最愛），美羅培南（神外）,厄他培南；2021/3/29星期一35品種選擇單環(huán)類

；品種：氨曲南；有價(jià)值；氧頭孢烯類；品種：拉氧頭孢或氟氧頭孢青霉烯類；品種：法羅培南；有一定價(jià)值；2021/3/29星期一36品種選擇氨基糖苷類

；主流：慶大霉素，阿米卡星；備選：鏈霉素（抗結(jié)核），異帕米星；氟喹諾酮類；主流：環(huán)丙沙星（注射、口服），左氧氟沙星（注射、口服），莫西沙星（注射、口服），諾氟沙星（口服，用量少可剔除）；備選：奈諾沙星（對MRSA有效，有口服制劑，價(jià)格適中）；大環(huán)內(nèi)酯類；主流：阿奇霉素（注射、口服），克拉霉素（消化科常用）；備選：紅霉素，交沙霉素，羅紅霉素；2021/3/29星期一37品種選擇林可霉素類

；品種：林可霉素，克林霉素；建議選克林（抗菌活性更強(qiáng)，預(yù)防用藥選擇）；四環(huán)素類中多西環(huán)素、米諾環(huán)素均有保留價(jià)值；抗厭氧菌；主流：甲硝唑；備選：奧硝唑、替硝唑；2021/3/29星期一38品種選擇糖肽類主流：萬古霉素；備選：去甲萬古，替考拉寧；利奈唑胺、磷霉素、呋喃妥因、SMZ-TMP應(yīng)確保；夫西地酸有一定價(jià)值；大醫(yī)學(xué)中心應(yīng)有達(dá)托霉素、替加環(huán)素、多粘菌素、泊沙康唑；2021/3/29星期一39品種選擇抗真菌藥：主流：氟康唑(注射/口服)，伏立康唑(注射/口服)，兩性霉素及其脂質(zhì)體，制霉菌素，卡泊芬凈或米卡芬凈，氟胞嘧啶；伊曲康唑皮膚科需要，治療曲霉價(jià)廉；泊沙康唑?qū)γ褂行?；剔除：酮康唑；特比萘芬為抗淺部真菌藥，但計(jì)入品種總數(shù)；2021/3/29星期一40合理選擇抗菌藥物一個(gè)醫(yī)生的抗菌藥物處方習(xí)慣反映其學(xué)術(shù)、醫(yī)德水平；一家醫(yī)院的抗菌藥物處方集反映該院的學(xué)術(shù)、管理乃至醫(yī)德水平；醫(yī)院抗菌藥物處方集的優(yōu)化是合理應(yīng)用的重要基礎(chǔ)；行政管理部門應(yīng)在政策上起引導(dǎo)作用；2021/3/29星期一412017版國家醫(yī)保目錄臨床意見較多，主要不滿：加入了一些非主流藥物；而是許多適應(yīng)證限定的思路有違科學(xué)和實(shí)際；把合適與否問題混淆成可否問題；適應(yīng)證定得比較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幬飪H有替加環(huán)素、多黏菌素、厄他培南、伏立康唑、泊沙康唑等少數(shù)藥物；2021/3/2