藥事管理學課件之七藥品生產(chǎn)質量管理

藥事管理學課件之七藥品生產(chǎn)質量管理生產(chǎn)——生產(chǎn)要素的投入及其有機組合形成的產(chǎn)出。包括：

有形產(chǎn)品無形產(chǎn)品咨詢服務第2頁,共105頁，2024年2月25日，星期天藥品生產(chǎn)——指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程。藥品生產(chǎn)原料藥生產(chǎn)階段原料藥制成制劑生產(chǎn)階段第3頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共105頁，2024年2月25日，星期天土法制藥第6頁,共105頁，2024年2月25日，星期天鐵研船第7頁,共105頁，2024年2月25日，星期天藥品生產(chǎn)企業(yè)——應用現(xiàn)代科學技術，自主地進行藥品的生產(chǎn)和經(jīng)營活動，實行獨立核算、自負盈虧，具有法人地位的經(jīng)濟實體，包括藥品生產(chǎn)的專營和兼營企業(yè)。第8頁,共105頁，2024年2月25日，星期天無錫華瑞制藥企業(yè)生產(chǎn)基地第9頁,共105頁，2024年2月25日，星期天質量——是反映實體滿足明確或隱含需要能力的特性總和。安全性有效性穩(wěn)定性均一性經(jīng)濟性藥品質量特性第10頁,共105頁，2024年2月25日，星期天藥品質量管理——是政府、藥品監(jiān)督管理部門，根據(jù)法律授予的職權，根據(jù)法定的藥品標準、法律、行政法規(guī)、制度和政策，對本國研制、生產(chǎn)、銷售、使用的藥品質量，以及對影響藥品質量的工作質量、保證體系的質量所進行的監(jiān)督管理。第11頁,共105頁，2024年2月25日，星期天藥品生產(chǎn)質量管理的特點質量第一、預防為主。企業(yè)內部實行全面質量管理執(zhí)行強制性的質量標準

實行規(guī)范化的生產(chǎn)外部推動、監(jiān)督和檢查相結合機制藥品質量是生產(chǎn)出來的第12頁,共105頁，2024年2月25日，星期天真實的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1%18.20%33.15%5%64.25%87.29%15%96.18%99.83%30%99.96%≈100.00%藥品的檢驗的不可靠性實例：試驗目的：不合格的可能性（%）試驗批量：60000支無菌注射劑試驗方法：USP無菌測試方法第13頁,共105頁，2024年2月25日，星期天《中國藥典》2010版的檢驗狀況

每批隨機抽取10支，其中5支置于30～35℃條件，另5支置于20～25℃培養(yǎng)14天，均應無菌生長。即使是按照《USP》標準在存在1%的不合格藥品的情況下，按照規(guī)定的檢驗方法無法檢出不合格產(chǎn)品的概率超過80%.第14頁,共105頁，2024年2月25日，星期天概率游戲在一個暗箱中有60000個小球，其中99%是藍色球，1%是紅色球，混合均勻。如果每次從暗箱中隨機取出一個球，并不再放回，

試問：

1、連續(xù)10次均取不到紅色球的概率是多少？

2、連續(xù)20次均取不到紅色球的概率是多少？第15頁,共105頁，2024年2月25日，星期天抽球的次數(shù)藍色球數(shù)紅色球數(shù)連續(xù)抽不到紅球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.970298510459397599970.960595040559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.8429238901859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.817880770第16頁,共105頁，2024年2月25日，星期天權威人士的評論

GMP是金標準，如果生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在重大差錯的話，就沒有必要進行檢驗了。

——國家藥典委員會副秘書長王平藥品質量是設計、生產(chǎn)出來的，通過檢驗來驗證和確認，生產(chǎn)和質檢是產(chǎn)品質量管理中不可分割的兩個方面。

——中國食品藥品檢定研究院院長李云龍第17頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共105頁，2024年2月25日，星期天藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范GoodManufacturingPracticeforDrugs

藥品生產(chǎn)過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)符合預期標準的優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質量管理的基本準則。第19頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共105頁，2024年2月25日，星期天

國際GMP制度的發(fā)展概況1938年，美國聯(lián)邦法中出現(xiàn)GMP的萌芽。

1945年，美國FDA內部實施類似GMP的指導性文件。

1962年，美國在重新修訂的食品藥品及化妝品法中，推薦實施GMP。

1963年，美國FDA發(fā)布實施GMP法令，進入法制化。

1969年，第22屆世界衛(wèi)生大會討論通過了WHO的

GMP條文，進入國際化時代。

1977年，世界衛(wèi)生大會通過GMP，建議成員國實施。第21頁,共105頁，2024年2月25日，星期天

我國的GMP的發(fā)展概況1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《GMP》(試行)。

1984年，《藥品管理法》從法律上規(guī)定要實施《GMP》。1988年，衛(wèi)生部頒布了我國法定的《GMP》。1992年，衛(wèi)生部頒布了《GMP》修訂版。

1998年，國家藥品監(jiān)督管理局再次頒布《GMP》修訂版，并實行了強制的GMP認證政策。

2010年，國家藥品監(jiān)督管理局新修訂頒布了《GMP》，基本與國際接軌并要求生產(chǎn)企業(yè)重新認證。第22頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第一章總則第二章機構與人員第三章廠房與設施第四章設備第五章物料第六章衛(wèi)生第七章驗證GMP的主要內容第八章文件第九章生產(chǎn)管理第十章質量管理第十一章產(chǎn)品銷售與收回第十二章投訴與不良反應報告第十三章自檢第十四章附則共十四章八十八條第23頁,共105頁，2024年2月25日，星期天新版GMP內容三百一十三條五個附錄第24頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共105頁，2024年2月25日，星期天12345強調了指導性、可操作性和可檢查性強調了執(zhí)行GMP的基礎是誠實守信強調藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系重點細化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足強化文件管理并增大了違規(guī)難度新版GMP主要特點第26頁,共105頁，2024年2月25日，星期天678910繼承了98版GMP，吸納當前監(jiān)管經(jīng)驗突出了GMP把握的基本原則，注重科學評估復雜多變的情況吸納了國際GMP先進標準，同時兼顧國情引入或明確了一些概念增加了術語一章，去掉了附則一章新版GMP主要特點第27頁,共105頁，2024年2月25日，星期天GMP的指導思想——有效預防影響藥品質量的因素，保證藥品不混雜、

無污染、均勻一致，再經(jīng)取樣檢驗合格。第28頁,共105頁，2024年2月25日，星期天影響藥品質量的因素人機料法環(huán)驗證第29頁,共105頁，2024年2月25日，星期天人員實施GMP的關鍵。

—數(shù)量要求

—素質要求—培訓考核第30頁,共105頁，2024年2月25日，星期天建立生產(chǎn)和質量管理機構第31頁,共105頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)管理負責人藥學或相關專業(yè)本科以上學歷學位。中級以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。

具有三年以上生產(chǎn)質量管理經(jīng)驗且一年以上的生產(chǎn)管理經(jīng)驗。接受過生產(chǎn)產(chǎn)品相關專業(yè)系統(tǒng)培訓。第32頁,共105頁，2024年2月25日，星期天質量受權人藥學或相關專業(yè)本科以上學歷學位。中級以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。五年以上的藥品生產(chǎn)質量管理經(jīng)驗。藥品生產(chǎn)過程控制及質量檢驗經(jīng)歷。理論專業(yè)知識過硬接受過產(chǎn)品放行有關的系統(tǒng)培訓。第33頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共105頁，2024年2月25日，星期天機器設備、儀器儀表及工器具等實施GMP的基礎。

—凡與藥品直接接觸的設備表面均應光潔、平整、耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學變化或吸附所生產(chǎn)藥品。

—與設備連接的管道應標明管內物料名稱、流向；管道設計與安裝要避免死角、盲管。

—用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度均應符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯合格標志，并定期校驗。第35頁,共105頁，2024年2月25日，星期天乳劑生產(chǎn)關鍵設備第36頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共105頁，2024年2月25日，星期天設備的使用、維修與保養(yǎng)設備的設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求。設備應方便清洗、消毒或滅菌。生產(chǎn)設備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。維修—紅字完好—綠字運行—綠字封存—紅字第42頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共105頁，2024年2月25日，星期天物料原材料輔料中間體半成品成品包裝材料第46頁,共105頁，2024年2月25日，星期天物料管理預防污染、混淆和差錯。確保儲存條件，保證產(chǎn)品質量。防止不合格物料投入使用或成品出廠?？刂莆锪霞俺善返目勺匪菪?、數(shù)量、狀態(tài)、效期。第47頁,共105頁，2024年2月25日，星期天購進藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進。按規(guī)定辦理入庫。第48頁,共105頁，2024年2月25日，星期天儲存待驗、合格、不合格物料要分區(qū)存放。不合格物料要專區(qū)存放并有明顯標志。濕度、溫度應符合物料規(guī)定儲存條件固、液體原料分開儲存，揮發(fā)性物料應密封儲存。按規(guī)定使用期限儲存，無規(guī)定期限者儲存不超過三年。第49頁,共105頁，2024年2月25日，星期天物料狀態(tài)與控制待驗——黃色，標識處于擱置、等待狀態(tài)。合格——綠色，標識被允許使用或被批準放行。不合格——紅色，標識不能使用或不準放行。第50頁,共105頁，2024年2月25日，星期天物料領用和發(fā)放依據(jù)生產(chǎn)、包裝指令領取。發(fā)放領用復核，防止差錯。及時登記卡、賬，要可追溯。物料拆零環(huán)境與生產(chǎn)環(huán)境相適應，防止污染。先進先出，近期先出。第51頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第52頁,共105頁，2024年2月25日，星期天質量檢驗產(chǎn)成品出廠必須按標準檢驗合格。不合格不得出廠。問題產(chǎn)品必須召回。第53頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共105頁，2024年2月25日，星期天標簽和說明書的管理入庫核對——必須與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。保管和領用

——由專人保管、領用。1）專柜、專庫存放，憑指令發(fā)放，按所需領取。2）計數(shù)發(fā)放，領用人要核對、簽名，使用前后核對數(shù)量。3）標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。第56頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共105頁，2024年2月25日，星期天天士力滴丸包裝流水線第58頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共105頁，2024年2月25日，星期天法文件——指一切涉及藥品生產(chǎn)質量管理的書面標準和實施中的記錄結果。第60頁,共105頁，2024年2月25日，星期天文件的意義使我們的工作有章可循、照章辦事、有案可查。使我們的管理和操作標準化、程序化。使企業(yè)管理由人制過渡到法制，由經(jīng)驗管理轉變?yōu)闃藴驶芾?。?1頁,共105頁，2024年2月25日，星期天5W1HWho：誰做When：什么時間做Where：在什么地點做What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。第62頁,共105頁，2024年2月25日，星期天文件的類型規(guī)章制度技術標準——生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位標準操作規(guī)程原始記錄——批生產(chǎn)記錄第63頁,共105頁，2024年2月25日，星期天生產(chǎn)工藝規(guī)程——是產(chǎn)品設計、質量標準和生產(chǎn)、技術、質量管理的標準化匯總。包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質量標準和技術參數(shù)及儲存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。第64頁,共105頁，2024年2月25日，星期天崗位操作法——是對各具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術、質量管理等方面的進一步詳細要求。包括：生產(chǎn)操作方法和要點，重點操作的復核、復查，中間產(chǎn)品質量標準及控制，安全和勞動保護，設備維修、清洗，異常情況處理和報告，工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。第65頁,共105頁，2024年2月25日，星期天批生產(chǎn)記錄——一個批次的成品的所有生產(chǎn)記錄。

批號：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量并在同一連續(xù)周期中生產(chǎn)出來一定數(shù)量的藥品為一批。如：01091201或2012030808第66頁,共105頁，2024年2月25日，星期天文件管理——指文件的設計、起草、修訂、審核、批準、及撤銷、印制、分發(fā)、培訓、執(zhí)行、歸檔、保存和銷毀的一系列過程的管理活動。第67頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共105頁，2024年2月25日，星期天環(huán)指藥品生產(chǎn)所處的整個環(huán)境。

—環(huán)境衛(wèi)生

—人員衛(wèi)生

—工藝衛(wèi)生第69頁,共105頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境衛(wèi)生——藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)葢粚λ幤樊a(chǎn)生污染?！a(chǎn)行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理并且不得相互妨礙。第70頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第71頁,共105頁，2024年2月25日，星期天基本要求一平：工房四周平整。二凈：玻璃、門窗凈，地面通道凈。三見：軸見光、溝見底、設備見本色。四無：無油垢、無積水、無雜物、無垃圾。第72頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第73頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第74頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第75頁,共105頁，2024年2月25日，星期天人員衛(wèi)生保持個人良好的衛(wèi)生習慣保持工裝整潔并符合生產(chǎn)要定期檢查身體健康狀況第76頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第77頁,共105頁，2024年2月25日，星期天每個手套(5只手指)胸口處衣帽結合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處

前臂無菌區(qū)人員更衣確認和監(jiān)測第78頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第79頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第80頁,共105頁，2024年2月25日，星期天隔離操作第81頁,共105頁，2024年2月25日，星期天工藝衛(wèi)生清場

——生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品并及時處理生產(chǎn)中的廢棄物。清潔

——按規(guī)定對廠房、設備、容器等清洗清潔。潔凈——潔凈區(qū)域的劃分與管理。第82頁,共105頁，2024年2月25日，星期天塵埃粒子在線監(jiān)測第83頁,共105頁，2024年2月25日，星期天地面取樣墻面取樣無菌分裝設備門進出門把手儀器、設備操作鍵傳遞窗門把手潔凈區(qū)表面微生物取樣點檢測第84頁,共105頁，2024年2月25日，星期天浮游菌監(jiān)測器第85頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第86頁,共105頁，2024年2月25日，星期天潔凈室區(qū)空氣潔凈度的四個級別100級10,000級100,000級300,000級第87頁,共105頁，2024年2月25日，星期天潔凈級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μm100級352020352020

10000級3520293520002900100000級3520002900352000029000300000級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定空氣懸浮粒子的標準規(guī)定表

第88頁,共105頁，2024年2月25日，星期天潔凈級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時表面微生物接觸（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套100級

1

1

1

110000級10555100000級1005025－300000級20010050－潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準表第89頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第90頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第91頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第92頁,共105頁，2024年2月25日，星期天第93頁,共105頁，2024年2月25日，星期天潔凈室或區(qū)的環(huán)境要求:

照明：300LX溫度：18–26℃濕度：