腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀

腫瘤靶向治療的理論基礎(chǔ)與臨床現(xiàn)狀手術(shù)化療放療靶向治療???第2頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天21世紀(jì)腫瘤治療的策略“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray第3頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子靶向治療Moleculartargetedtherapy許多腫瘤細(xì)胞存在著不同于正常組織細(xì)胞的生物學(xué)表型，它們影響著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和轉(zhuǎn)移等惡性行為部分表型可能就是腫瘤治療的理想分子靶點(diǎn)，對(duì)其干預(yù)的靶向治療，從理論上就實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤抑制的特異性，而對(duì)正常組織卻沒(méi)有損傷

第4頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無(wú)控生長(zhǎng)細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子第5頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳表型的改變惡性增殖無(wú)控生長(zhǎng)微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治療攻擊腫瘤第6頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天增殖與分化正信號(hào)調(diào)控負(fù)信號(hào)調(diào)控異常增殖與分化原癌基因抑癌基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常DNA損傷修復(fù)異常凋亡的抑制突變與過(guò)表達(dá)突變與失活第7頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成

第8頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成第9頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族

4個(gè)成員:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）第10頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體活化過(guò)程第11頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第12頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用HER-1（EGFR）的藥物Gefitinib（易瑞沙）Erlotinib（特羅凱）Cetuximab（愛(ài)比妥）作用HER-2（ErbB-2）的藥物Trastuzumab（赫賽?。┳饔肏ER-1&2的藥物L(fēng)apatinib（Tykerb）Neratinib（HKI-272）作用HER-3的藥物？第13頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成第14頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.抑癌基因p531979年發(fā)現(xiàn)定位于17號(hào)染色體p13區(qū)p53具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的特性，正常細(xì)胞內(nèi)p53的活性受到嚴(yán)格控制正常狀態(tài)下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表達(dá)維持在低水平當(dāng)細(xì)胞處于DNA損傷等應(yīng)激狀態(tài)下，有多種機(jī)制能阻斷p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生長(zhǎng)或惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生

第15頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天激活的p53有著決定細(xì)胞命運(yùn)的能力，或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞周期阻滯，使其停止于細(xì)胞周期的G1期，有利于損傷DNA的修復(fù)；或者誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，清除受損細(xì)胞。突變的p53基因往往表達(dá)無(wú)活性的p53蛋白，喪失了抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突變已被證實(shí)是多種腫瘤發(fā)生的原因之一，可見(jiàn)于高達(dá)50%以上的人類(lèi)腫瘤中。P53－－腫瘤防治的“明星分子”

重組人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）第16頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成第17頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.凋亡基因Bcl-2Bcl-2家族成員中重要的凋亡抑制蛋白位于染色體t（14;18）防止細(xì)胞死亡和潛在癌基因功能定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及核膜上通過(guò)與凋亡誘導(dǎo)蛋白形成異源二聚體，阻止它們形成同源二聚體作用于線粒體膜。線粒體膜孔不開(kāi)放，就不會(huì)釋放細(xì)胞色素C等介質(zhì)，就不會(huì)引起Caspases家族激活，也就不能引發(fā)細(xì)胞凋亡。多種腫瘤中存在Bcl-2的過(guò)度表達(dá)抑制Bcl-2表達(dá)的反義寡核苷酸策略O(shè)blimersen（G3139，靶向Bcl-2第6外顯子開(kāi)放閱讀框的反義寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期臨床）第18頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成第19頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.人淋巴細(xì)胞分類(lèi)抗原CD20

B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)標(biāo)記性抗原主要在前B細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞上表達(dá)，而在干細(xì)胞和原漿細(xì)胞上不表達(dá)通過(guò)參與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期。CD20的過(guò)表達(dá)與細(xì)胞癌變有關(guān)，尤其是B系統(tǒng)淋巴瘤和白血病。持續(xù)表達(dá)的CD20獨(dú)特型抗原可以作為腫瘤特異性抗原，成為B細(xì)胞淋巴瘤治療的分子靶位。

Rituximab（MabThera，美羅華）－－人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體第20頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過(guò)表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對(duì)腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成

第21頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天微小病灶腫瘤生長(zhǎng)血管生成血管侵潤(rùn)微小轉(zhuǎn)移形成轉(zhuǎn)移(無(wú)血管的腫瘤)(觸發(fā)血管生成)(血管生成的腫瘤)(腫瘤進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)處播種)(再次血管生成)開(kāi)關(guān)開(kāi)關(guān)腫瘤與血管生成第22頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天...................................................................................................................................................正常和腫瘤的血管系統(tǒng)正常血管

腫瘤血管減少整聯(lián)蛋白表達(dá)易漏的

v

3,v

5,和5

1

整聯(lián)蛋白的優(yōu)先表達(dá)外膜細(xì)胞更少生長(zhǎng)和存活因子(例如VEGF)遞呈成熟因子遞呈更少依賴(lài)細(xì)胞存活因子.........通透性差.........支持外膜細(xì)胞遞呈第23頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.VEGF及其受體遷移

滲透DNA合成

生存淋巴瘤再生–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGFreceptor-1VEGF-AVEGF

receptor-2VEGF-C

VEGF-DVEGFreceptor-3血管增生FerraraN.NatMed2003;9:669–76第24頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向作用于VEGF通路的藥物VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞小分子

VEGFR抑制劑

(PTK787,SU11248,ZD6474)抗VEGFR抗體(IMC-1121b)VEGF抗VEGF

抗體(bevacizumab/貝伐單抗/Avastin)可溶性VEGF受體(VEGF-TRAP)第25頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗第26頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗第27頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.內(nèi)分泌治療歷史最為悠久的靶向治療作用靶點(diǎn)是內(nèi)分泌激素相應(yīng)的受體乳腺癌是迄今內(nèi)分泌治療最為成功的典范作用于雌激素受體的藥物他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群作用于芳香化酶的藥物阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦作用于LHRH受體的藥物戈舍瑞林、亮丙瑞林第28頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗第29頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物直接作用機(jī)制通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC），激活免疫系統(tǒng)中的效應(yīng)細(xì)胞，如NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用；通過(guò)與補(bǔ)體的結(jié)合，激活補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞溶解作用（CDC），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解死亡；單抗藥物直接與腫瘤細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體或其它信號(hào)分子結(jié)合，干擾細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；通過(guò)單抗的免疫活性，消除機(jī)體免疫耐受，激活抗原特異性地免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤。間接作用機(jī)制作為腫瘤組織靶向定位載體，將與之偶聯(lián)的有效物質(zhì)（如細(xì)胞毒藥物、核素或毒素）帶到腫瘤部位，通過(guò)有效物質(zhì)殺傷腫瘤；通過(guò)單抗偶聯(lián)或者雙特異性抗體，將LAK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞靶向定位于腫瘤；激活生物反應(yīng)劑，如IL-2或IFN，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

第30頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫效應(yīng)細(xì)胞與補(bǔ)體偶聯(lián)核素或放射源偶聯(lián)毒素或細(xì)胞毒藥物影響信號(hào)通路：誘導(dǎo)凋亡單抗類(lèi)藥物抑瘤示意圖第31頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天包括整單抗藥物和單抗片段與腫瘤細(xì)胞表面的非內(nèi)化抗原結(jié)合發(fā)揮作用代表藥物：美羅華（Rituximab，MabThera）赫賽?。═rastuzumab，Herceptin）貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）愛(ài)比妥（Cetuximab，c225）單克隆抗體（非結(jié)合單抗）第32頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天單抗偶聯(lián)物偶聯(lián)物包括細(xì)胞毒藥物（化學(xué)免疫偶聯(lián)物）放射性核素（放射免疫偶聯(lián)物）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）前藥活化酶（活化酶免疫偶聯(lián)物）代表藥物Gemtuzumabozogamicin（Mylotarg，美羅他格，抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)物）T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶聯(lián)物）IbrtumomabTiuxet（Zevalin，90Y標(biāo)記的放射性鼠源性抗CD20單抗）

以單抗為靶向定位的載體，偶聯(lián)以藥物“彈頭”，單抗與腫瘤細(xì)胞表面內(nèi)化的抗原結(jié)合，導(dǎo)致偶聯(lián)物內(nèi)化，殺傷腫瘤細(xì)胞；第33頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗第34頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.小分子激酶抑制劑細(xì)胞分化增殖相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵酶蛋白酪氨酸激酶受體表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）家族血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）家族成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）家族

非受體分子Src、Abl、Jak絲/蘇氨酸激酶MAPKs、Raf、Akt第35頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天小分子激酶抑制劑代表藥物作用于受體酪氨酸激酶Gefitinib(Irresa，易瑞沙)Erlotinib(Tarceva，特羅凱)作用于非受體酪氨酸激酶Imatinib(Gleevec，格列衛(wèi))作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶Everolimus（Certican，依維莫司）作用于多個(gè)途徑的激酶Sorafenib(Nexavar，多吉美)Sunitinib(Sutent，索坦)Lapatinib(Tykerb，拉帕替尼)第36頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子量小，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，直接作用于胞內(nèi)具有激酶活性的分子；其作用一般不受細(xì)胞表面受體胞外區(qū)表達(dá)強(qiáng)度的影響，也不受細(xì)胞表面抗原調(diào)變的影響；這一類(lèi)藥物為化合物，制備成本相對(duì)低；多數(shù)不受胃腸道消化酶的降解，可以口服給藥，患者依從性好；不存在單抗類(lèi)藥物的免疫原性，耐受性比較好；可能作用于多種具有激酶活性的分子，靶向性不如單抗類(lèi)藥物特異。小分子激酶抑制劑的優(yōu)缺點(diǎn)第37頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗第38頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.基因治療基因治療臨床試驗(yàn)的數(shù)目：1200余項(xiàng)第39頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤基因治療的臨床研究第40頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤基因治療原理自殺基因治療（酶解前體藥物激活基因）胞嘧啶脫氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系統(tǒng)（CD-5-FC）抑癌基因治療P53、p16、RB反義癌基因治療反義Myc、Neu、k-ras免疫基因治療細(xì)胞因子、MHC抗原第41頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因治療代表藥物Oblimersen（G3139）靶向Bcl-2第6外顯子開(kāi)放閱讀框的反義寡核苷酸用于淋巴瘤的II期臨床重組人p53腺病毒注射液商品名“今又生”（Gendicine）全球第一個(gè)上市的基因治療藥物用于聯(lián)合放療治療鼻咽癌第42頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗第43頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.肽疫苗與核酸疫苗肽疫苗：模擬腫瘤特異性抗原，為一段合成的9~15個(gè)氨基酸大小的短肽，誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答在抗腫瘤免疫中占主導(dǎo)作用，也可能通過(guò)誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫，打破腫瘤患者的免疫耐受。核酸疫苗：又稱(chēng)DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的質(zhì)粒DNA，作為疫苗免疫機(jī)體后，可以產(chǎn)生機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫和免疫記憶。

Gardasil：世界上第一個(gè)上市的腫瘤疫苗（基因工程疫苗，Merck）第6、11、16及第18型人類(lèi)乳頭瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)預(yù)防HPV所致的癌癥、癌前病變第44頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天第45頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天靶向治療的典范第46頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天赫賽汀與乳腺癌Trastuzumab，Herceptin，赫賽汀

人源化抗HER-2的單克隆抗體HER-2陽(yáng)性乳腺癌的特點(diǎn)：易復(fù)發(fā)、易耐藥、預(yù)后差赫賽汀的作用：抑制過(guò)表達(dá)HER-2的功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能夠增強(qiáng)多種化療藥的抗腫瘤作用1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2002年在中國(guó)上市用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌的晚期解救治療和早期輔助治療（靶向性）赫賽汀單藥有效率約15%（控制性）化療單藥有效率約30-50%，聯(lián)合治療可達(dá)50-70%第47頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天療前療后第48頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天易瑞沙與非小細(xì)胞肺癌ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制劑選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性（靶向性）2003年美國(guó)FDA經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)上市，2005年在中國(guó)上市晚期非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療單藥有效率：8.9-69%（控制性）

優(yōu)勢(shì)人群：亞裔、非吸煙、女性、腺癌、EGFR突變……個(gè)體化分子靶向治療ATP第49頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天美羅華與NHLRituximab，MabThera絕大部分NHL來(lái)自B淋巴系統(tǒng)，90%以上的B細(xì)胞淋巴瘤均有CD20的表達(dá)人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體

1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于CD20陽(yáng)性NHL375mg/m2，每周一次，連用4周夠增強(qiáng)許多化療藥的抗腫瘤作用常見(jiàn)AE：與輸注相關(guān)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸道癥狀和低血壓沒(méi)有劑量限制性毒性第50頁(yè),共55頁(yè)，2024年2月25日，星期天貝伐單抗與大腸癌Bevacizumab，Avastin2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市重組人源化